ASTX029 (ERK1/2 inhibitor 2)は非常に効果的で、選択的で、経口活性の細胞外シグナル制御のキナーゼ（ERK）1/2阻害剤（ERK2に対するIC50値は2.7nM）である[1]。ERK1/2はMAPK経路の末端キナーゼであり、ERK/MAPK経路の活性化は、骨髄悪性腫瘍で非常に一般的である[2]。ASTX029は抗腫瘍活性を持ち、癌の治療に使われる[3]。
体内で、ASTX029 (10と100nM；0-72時間)は、A375とHCT116細胞で、G1期における細胞周期停止を誘発し、アポトーシスを誘発する[4]。ASTX029 (0.1-5nM；12時間)は、リポ多糖（LPS）で刺激された初代小膠細胞におけるp-ERKのレベルを著しく減らし、IL-1β、IL-6とTNF-αの分泌を阻害した[5]。
体内で、ASTX029 (50μM；1μl；硝子体内注射)は、レーザー誘発脈絡膜新生血管（CNV）マウスの網膜におけるp-ERKのレベルを著しく減らし、CNVの病変面積を減らした[5]。ASTX029 (20-75mg/kg/日；経口投与)は、Colo205（BRAFV600E変異大腸癌）腫瘍を持つマウスで、腫瘍の成長を著しく阻害できる[4]。
References:
[1] Munck, J., Berdini, V., Courtin, A., et al. The clinical candidate, ASTX029, is a novel, dual mechanism ERK1/2 inhibitor and has potent activity in MAPK-activated cancer cell lines and in vivo tumor models. Eur. J. Cancer 138(Suppl 2), S53 (2020)
[2] Sharma P, Piya S, Baran N, et al. P460: ERK1/2 inhibition overcomes ressitance to BCL2 inhibition in acute myeloid leukemia by impact on mitochondrial dynamics and function[J]. HemaSphere, 2023, 7(Suppl): e08176db.
[3] Hindley C J, Fazal L, Munck J M, et al. Anti-tumor activity of ASTX029, a dual mechanism inhibitor of ERK1/2, in preclinical AML models[J]. Blood, 2020, 136: 7-8.
[4] Munck JM, et al. ASTX029, a Novel Dual-mechanism ERK Inhibitor, Modulates Both the Phosphorylation and Catalytic Activity of ERK. Mol Cancer Ther. 2021 Oct;20(10):1757-1768.
[5] Zou Y, Jiang J, Li Y, et al. Immune Checkpoint PD‐L1 Modulates Retinal Microglial Activation to Alleviate Vascular Leakage in Choroidal Neovascularization via ERK[J]. Advanced Science, 2025: 2400747.