Brigimadlinは経口活性のMDM2-p53拮抗剤である。Brigimadlinは、MDM2-p53の相互作用を遮断することで野生型p53の機能を回復させ、よって腫瘍細胞周期停止またはアポトーシスを誘発する[1-2]。Brigimadlinは、胆道癌、膵臓癌や肺癌などのMDM2増幅型固形腫瘍に関連する研究に使える[3-4]。
In vitro（体外）実験で、Brigimadlin（1pM-100nM）でTP53野生型脳腫瘍幹細胞を1-5日間処理した。Brigimadlinは、細胞生存率を著しく低下させ、細胞死を誘発し、同時にp53腫瘍抑制因子の機能（p21の発現とアポトーシスの誘発など）を回復させた[5]。TP53野生型EHEB慢性リンパ性白血病細胞をBrigimadlin（30–100nM）で24-72時間処理した。Brigimadlinは、p53タンパク質を著しく安定化させ、p21WAF1の発現を上方制御し、PARPの切断を誘発し、caspase-3/7を活性化した[6]。
In vivo（体内）実験で、MDM2増幅型膠芽腫患者由来異種移植片（PDX）を持つマウスに、Brigimadlin（0.125-2mg/kg）を週に一回経口投与した。Brigimadlinは、腫瘍の増殖を著しく遅らせ、生存期間を延ばした[7]。C57BL/6マウスで、脳内出血モデリングの60分後に、Brigimadlin（10mg/kg）を単回脳室内注射した。Brigimadlinは、脳内出血後、神経学的欠損スコアを著しく改善し、脳組織でMDA、Fe²⁺とROSのレベルを低下させ、細胞死と炎症性因子の放出を減らした[8]。
References:
[1] Gupta K, Grimison P. Real-World Experience Using Brigimadlin (MDM2 Inhibitor) in an Australian Sarcoma Specialist Center Compared to Pivotal Clinical Trial Results. Asia Pac J Clin Oncol. 2025 Aug;21(4):447-448.
[2] WHO Drug Information-World Health Organization (WHO).
[3] Gollner A, Rudolph D, Weyer-Czernilofsky U, et al. Discovery and Characterization of Brigimadlin, a Novel and Highly Potent MDM2-p53 Antagonist Suitable for Intermittent Dose Schedules. Mol Cancer Ther. 2024 Dec 3;23(12):1689-1702.
[4] Yamamoto N, Tolcher A, Hafez N, et al. Efficacy and Safety of the MDM2-p53 Antagonist Brigimadlin (BI 907828) in Patients with Advanced Biliary Tract Cancer: A Case Series. Onco Targets Ther. 2024 Mar 29;17:267-280.
[5] Hao X, Bahia RK, Cseh O, et al. BI-907828, a novel potent MDM2 inhibitor, inhibits glioblastoma brain tumor stem cells in vitro and prolongs survival in orthotopic xenograft mouse models. Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):913-926.
[6] Aptullahoglu E. Brigimadlin (BI-907828) and napabucasin (BBI608) cooperatively trigger apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells by simultaneous iİnhibition of MDM2 and STAT3. Mol Biol Rep. 2025 Jul 17;52(1):731.
[7] Vaubel RA, Zhang W, Karbhari N, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic-efficacy modeling of the MDM2 inhibitor brigimadlin in glioblastoma patient-derived xenografts. Neurooncol Adv. 2025 Dec 15;8(1):vdaf259.
[8] Yu Y, Liu T, Cai Y, et al. MDM2-GPX4-ferroptosis regulatory axis exerts neurotoxic effects in intracerebral hemorrhage. Neural Regen Res. 2025 Aug 13.