(D-Ala2)-GIP (human)はグルコース依存性のインスリン分泌促進のポリペプチドの類似物であり、GIP受容体（EC50=630pM）を活性化し、タイプ2の糖尿病の治療に関する研究によく使われている[1]。(D-Ala2)-GIPは、ジペプチジルペプチダーゼ-4による分解に耐性を示し、よって(D-Ala2)-GIPの体内半減期を延ばし、そのインスリン分泌活性を増強する[2]。(D-Ala2)-GIPは細胞エネルギーの代謝、脂肪の貯蔵、β細胞の機能を調節する[3]。(D-Ala2)-GIPは、肥満関連のインスリン耐性を改善し、β細胞を保護する潜在的な能力をも持つ[4]。
体外で、(D-Ala2)-GIP（300nM）でマウス初代心筋細胞を1時間事前処理し、続いて30mMの高グルコースで24時間刺激した結果、NADPHオキシダーゼ駆動のスーパーオキシドの生成を著しく抑制し、心肥大マーカーのβ-Mhc、肝心な線維化因子Tgf-β2のmRNA発見レベルを減らした[5]。(D-Ala2)-GIP（1μM）で3T3-L1前脂肪細胞を96時間事前処理した結果、脂肪細胞の分化と脂質の蓄積を著しく促進し、同時にリポタンパク質リパーゼ（Lpl）と脂肪酸シンターゼ（Fasn）の遺伝子発見を上方制御した[6]。
体内で、高脂肪食誘発の肥満、前糖尿病のSwiss NIHマウスに、(D-Ala2)-GIP（25nmol/kg）を42日間、毎日腹腔内注射した結果、非空腹時の血糖値を著しく減らし、耐糖性を改善した[7]。APPswe/PS1アルツハイマー病モデルのマウスに、(D-Ala2)-GIP（25nmol/kg）を8週間毎日腹腔内注射した結果、空間記憶とシナプス可塑性を著しく改善し、海馬体におけるシナプスの密度を増やし、アミロイドのプラーク負荷と神経炎症を減らし、歯状回でニューロン前駆体細胞の増殖を増強した[8]。
References:
[1] Hinke SA, Gelling RW, Pederson RA, et al. Dipeptidyl peptidase IV-resistant [D-Ala(2)]glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) improves glucose tolerance in normal and obese diabetic rats. Diabetes. 2002 Mar;51(3):652-61.
[2] Gault VA, Porter DW, Irwin N, Patel S, et al. Comparison of sub-chronic metabolic effects of stable forms of naturally occurring GIP(1-30) and GIP(1-42) in high-fat fed mice. J Endocrinol. 2011 Mar;208(3):265-71.
[3] Mansur SA, Mieczkowska A, Bouvard B, et al. Stable Incretin Mimetics Counter Rapid Deterioration of Bone Quality in Type 1 Diabetes Mellitus. J Cell Physiol. 2015 Dec;230(12):3009-18.
[4] Porter DW, Irwin N, Flatt PR, et al. Prolonged GIP receptor activation improves cognitive function, hippocampal synaptic plasticity and glucose homeostasis in high-fat fed mice. Eur J Pharmacol. 2011 Jan 15;650(2-3):688-93.
[5] Hiromura M, Mori Y, Terasaki M, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide inhibits cardiac hypertrophy and fibrosis in diabetic mice via suppression of TGF-β2. Diab Vasc Dis Res. 2021 Mar-Apr;18(2):1479164121999034.
[6] English A, Craig SL, Flatt PR, et al. Individual and combined effects of GIP and xenin on differentiation, glucose uptake and lipolysis in 3T3-L1 adipocytes. Biol Chem. 2020 Oct 25;401(11):1293-1303.
[7] Vyavahare SS, Mieczkowska A, Flatt PR, et al. GIP analogues augment bone strength by modulating bone composition in diet-induced obesity in mice. Peptides. 2020 Mar;125:170207.
[8] Hölscher C. The incretin hormones glucagonlike peptide 1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide are neuroprotective in mouse models of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2014 Feb;10(1 Suppl):S47-54.