DIM-C-pPhOHは核受容体4A1（NR4A1）の拮抗剤であり、アポトーシスと細胞ストレスを誘発する[1-2]。NR4A1が癌の治療標的であるため、DIM-C-pPhOHは主に癌関連の研究に使われている[3-4]。
In vitro（体外）実験で、DIM-C-pPhOH（15–20μM）でMDA-MB-231とSKBR3乳癌細胞を24時間処理した。DIM-C-pPhOHにより、β1-インテグリンとTXNDC5タンパク質の発現が著しく減少し、p21、SERPINB5とGADD45aタンパク質のレベルが上昇し、よって細胞の成長と遊走が阻害され、アポトーシスが増加された。非癌性のMCF10A細胞では、著しい毒性は観察されなかった[5]。DIM-C-pPhOH（10–25μM）で結腸癌細胞株RKOとSW480を24-72時間処理した。DIM-C-pPhOHはNR4A1のリガンド結合ドメインと直接結合し（KD = 0.11μM）、NR4A1依存性の転写活性が阻害され、Survivin、Id1やPTTGなどのSp1調節遺伝子の発現が減少し、caspase-3/7とPARPの切断が誘発され、ミトコンドリア機能では、p53/sestrin2/AMPKα軸を通じて、mTORシグナル伝達経路が抑制される[6]。
In vivo（体内）実験で、DIM-C-pPhOH（5mg/ml；鼻腔の吸入で30分間投与；4週間、隔日）を使い、A549細胞の尾静脈注射による肺転移のBALB/cヌードマウスを治療した。DIM-C-pPhOHは、肺腫瘍の成長、転移性結節の数を著しく阻害し、docetaxel（10mg/kg；静脈内注射；週に二回）の化学療法の効果を増強し、肺組織で、VEGFの発現と微小血管の密度を減らした[7]。DIM-C-pPhOH（10mg/kg；髄腔内注射で投与）を使い、完全フロイントアジュバント（CFA；100μl） による炎症痛のラットモデルを治療した。DIM-C-pPhOHは、脊髄グリア細胞で、核内受容体NR4A1の活性を阻害することで、CFA誘発の機械的アロディニアと熱性痛覚過敏を著しく軽減した[8]。
References:
[1] Luo Q, Tang Y, Jiang Z, et al. hUCMSCs reduce theca interstitial cells apoptosis and restore ovarian function in premature ovarian insufficiency rats through regulating NR4A1-mediated mitochondrial mechanisms. Reprod Biol Endocrinol. 2022 Aug 19;20(1):125.
[2] Lee SO, Jin UH, Kang JH, et al. The orphan nuclear receptor NR4A1 (Nur77) regulates oxidative and endoplasmic reticulum stress in pancreatic cancer cells. Mol Cancer Res. 2014 Apr;12(4):527-538.
[3] Hedrick E, Lee SO, Kim G, et al. Nuclear Receptor 4A1 (NR4A1) as a Drug Target for Renal Cell Adenocarcinoma. PLoS One. 2015 Jun 2;10(6):e0128308.
[4] Lacey A, Hedrick E, Li X, et al. Nuclear receptor 4A1 (NR4A1) as a drug target for treating rhabdomyosarcoma (RMS). Oncotarget. 2016 May 24;7(21):31257-69.
[5] Hedrick E, Li X, Cheng Y, et al. Potent inhibition of breast cancer by bis-indole-derived nuclear receptor 4A1 (NR4A1) antagonists. Breast Cancer Res Treat. 2019 Aug;177(1):29-40.
[6] Lee SO, Li X, Hedrick E, et al. Diindolylmethane analogs bind NR4A1 and are NR4A1 antagonists in colon cancer cells. Mol Endocrinol. 2014 Oct;28(10):1729-39.
[7] Andey T, Patel A, Jackson T, et al. 1,1-Bis (3'-indolyl)-1-(p-substitutedphenyl)methane compounds inhibit lung cancer cell and tumor growth in a metastasis model. Eur J Pharm Sci. 2013 Oct 9;50(2):227-41.
[8] Deng Y, Xuan R, Qiu Z, et al. Nuclear receptor 4A1 facilitates complete Freund's adjuvant-induced inflammatory pain in rats by promoting ferroptosis in spinal glial cells. Brain Behav Immun. 2025 Mar;125:92-109.