Floxuridine

Floxuridineは抗代謝型の抗癌剤であり、チミジル酸合成酵素の特異性の阻害剤である^[1]。チミジル酸合成酵素は、dUMPからdTMPへのde novo変換を触媒する唯一の酵素であるため、DNAの合成には不可欠である^[2]。Floxuridineはよく、抗腫瘍と抗ウイルスの研究に使われる^[3]。

体外で、Floxuridine (0.25–4mM；2時間)でAsPC-1膵管癌細胞を処理した結果、濃度依存的に細胞の増殖を阻害し、[³H]Gly-Sarの摂取を抑制する^[4]。Floxuridine (300μM；24時間)でOVCAR-8卵巣癌細胞を処理した結果、細胞の増殖を阻害し、DNA損傷マーカーγ-H2AXを誘発し、ATM/ATR-Chk1/Chk2チェックポイントを活性化し、G₁/S期の回復を遮断する^[5]。

体内で、Floxuridine (2.5mg/kg；単回腹腔内注射)はSaeやAgrなど複数の制御システムを著しく阻害し、プロファージ溶解を誘発し、黄色ブドウ球菌の毒性を軽減し、黄色ブドウ球菌血液感染のマウスで、血糖値または血球数を変えずに、マウスの7日間の生存率を0%から80%に上昇させた^[6]。Floxuridine (2.5mg/kg；単回腹腔内注射)は、Ramosリンパ腫、MDA-MB231乳癌、SKBR3乳癌、LS174T大腸癌、WiDr大腸癌など、数多くのヒト腫瘍異種移植のマウスモデルで、[¹⁸F]FLTの摂取量を著しく増やし、平均的には3.2-7.8倍増やした^[7]。

References:
[1] Landowski CP, Vig BS, Song X, Amidon GL. Targeted delivery to PEPT1-overexpressing cells: acidic, basic, and secondary floxuridine amino acid ester prodrugs. Mol Cancer Ther. 2005;4(4):659-667.
[2] Ackland SP, Beale P, Peters GJ. Thymidylate synthase inhibitors. Cancer Chemother Biol Response Modif. 2003;21:1-28.
[3] Sato A, Hiramoto A, Kim HS, Wataya Y. Anticancer Strategy Targeting Cell Death Regulators: Switching the Mechanism of Anticancer Floxuridine-Induced Cell Death from Necrosis to Apoptosis. Int J Mol Sci. 2020;21(16):5876.
[4] Tsume Y, Hilfinger JM, Amidon GL. Enhanced cancer cell growth inhibition by dipeptide prodrugs of floxuridine: increased transporter affinity and metabolic stability. Mol Pharm. 2008;5(5):717-727.
[5] Huehls AM, Wagner JM, Huntoon CJ, et al. Poly(ADP-Ribose) polymerase inhibition synergizes with 5-fluorodeoxyuridine but not 5-fluorouracil in ovarian cancer cells. Cancer Res. 2011;71(14):4944-4954.
[6] Yeo WS, Arya R, Kim KK, Jeong H, Cho KH, Bae T. The FDA-approved anti-cancer drugs, streptozotocin and floxuridine, reduce the virulence of Staphylococcus aureus. Sci Rep. 2018;8(1):2521.
[7] Viertl D, Bischof Delaloye A, Lanz B, et al. Increase of [(18)F]FLT tumor uptake in vivo mediated by FdUrd: toward improving cell proliferation positron emission tomography. Mol Imaging Biol. 2011;13(2):321-331.