GDC-0941はクラスI PI3Kの経口で有力で選択的な汎阻害剤であり、p110α、p110β、p110δとp110γに対するIC50値はそれぞれ3nM、33nM、3nMと75nMである[1]。GDC-0941はPI3Kの発見を抑制することでAKTシグナル伝達経路を阻害し、主にはAKTとAKT下流タンパク質のリン酸化レベルの阻害が含まれていた[2]。GDC-0941は細胞と動物の両方のモデルに広く使われ、癌の進行を阻害し、腫瘍を標的にする併用療法の開発に使われている[3]。
体外で、96時間のGDC-0941の処理は、U87MG、PC3とMDA-MB-361細胞の生存率を著しく阻害し、IC50値はそれぞれ0.95μM、0.28μMと0.72μMである[4]。10μM GDC-0941の48時間の処理は、Daoy細胞の増殖を著しく阻害し、細胞のアポトーシスを誘発し、よって細胞周期停止を起こした[5]。GDC-0941 (1μM)の18時間の処理は、甲状腺癌細胞で、低酸素症HIF-1αとHIF-2αの発見、HIFの活性を阻害した[6]。
体内で、50mg/kg/日のGDC-0941を15日間経口投与した結果、MMTV-neuマウスの乳腺組織で、p-Akt-S473とKi-67のレベルを著しく減らし、腫瘍の発生を遅らせ、無腫瘍の生存期間を延ばした[7]。100mg/kg/日のGDC-0941を2週間経口投与した結果、腫瘍血管を影響せずに、RIP1-Tag2マウスで腫瘍の成長を阻害できる[8]。
References:
[1] Sarker D, Ang J E, Baird R, et al. First-in-human phase I study of pictilisib (GDC-0941), a potent pan–class I phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) inhibitor, in patients with advanced solid tumors[J]. Clinical cancer research, 2015, 21(1): 77-86.
[2] Chen H, Cheng M, Gao P, et al. GDC-0941 activates integrin linked kinase (ILK) expression to cause resistance to GDC-0941 in breast cancer by the tumor necrosis factor (TNF)-α signaling pathway[J]. Bioengineered, 2022, 13(4): 10944-10955.
[3] Usman M W, Gao J, Zheng T, et al. Macrophages confer resistance to PI3K inhibitor GDC-0941 in breast cancer through the activation of NF-κB signaling[J]. Cell death & disease, 2018, 9(8): 809.
[4] Folkes A J, Ahmadi K, Alderton W K, et al. The identification of 2-(1 H-indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno [3, 2-d] pyrimidine (GDC-0941) as a potent, selective, orally bioavailable inhibitor of class I PI3 kinase for the treatment of cancer[J]. Journal of medicinal chemistry, 2008, 51(18): 5522-5532.
[5] Ehrhardt M, Craveiro R B, Holst M I, et al. The PI3K inhibitor GDC-0941 displays promising in vitro and in vivo efficacy for targeted medulloblastoma therapy[J]. Oncotarget, 2014, 6(2): 802.
[6] Burrows N, Babur M, Resch J, et al. GDC-0941 inhibits metastatic characteristics of thyroid carcinomas by targeting both the phosphoinositide-3 kinase (PI3K) and hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) pathways[J]. The journal of clinical endocrinology & metabolism, 2011, 96(12): E1934-E1943.
[7] Wang J, Zhang Y, Xiao Y, et al. Boosting immune surveillance by low-dose PI3K inhibitor facilitates early intervention of breast cancer[J]. American journal of cancer research, 2021, 11(5): 2005.
[8] Soler A, Figueiredo A M, Castel P, et al. Therapeutic benefit of selective inhibition of p110α PI3-kinase in pancreatic neuroendocrine tumors[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(23): 5805-5817.