GMX1778 (CHS828)はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAMPT）の特異的な阻害剤である[1]。NAD+（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）は全ての生細胞に存在する肝心な補酵素であり、細胞エネルギー代謝と還元酵素反応で重要な役割を果たしている[2]。GMX1778は、NAMPTの活性を阻害することで、NAD+の生物合成を遮断し、細胞内NAD+のレベルを減らし、その結果としてATPの枯渇を起こし、最終的にはアポトーシス様のプログラム細胞死を誘発する[3]。GMX1778は、癌関連の研究によく使われている[4]。
体外で、GMX1778（30nM-1µM；24時間）は、HT1080細胞で、細胞内NAD+のレベルを著しく枯渇させ、細胞毒性を誘発した[5]。GMX1778（5nM；48時間）は、細胞内活性酸素種（ROS）のレベルを著しく増やし、U251やMDA-MB-231BRなどのNAPRT1陰性癌細胞でアポトーシスを起こした[6]。
体内で、GMX1778（100mg/kg/週；3週間；経口投与）は177Lu-DOTATATE処理の抗腫瘍作用を著しく増強し、神経内分泌腫瘍（NET）異種移植マウスモデルで、腫瘍進行までの期間の中央値を延ばし、腫瘍の体積を減らした[7]。
References:
[1] Watson M, Roulston A, Bélec L, et al. The small molecule GMX1778 is a potent inhibitor of NAD+ biosynthesis: strategy for enhanced therapy in nicotinic acid phosphoribosyltransferase 1-deficient tumors. Mol Cell Biol. 2009;29(21):5872-5888.
[2] Zapata-Perez R, Wanders RJA, van Karnebeek CDM, Houtkooper RH. NAD+ homeostasis in human health and disease. EMBO Mol Med. 2021;13(7):e13943.
[3] Olesen UH, Christensen MK, Björkling F, et al. Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD. Biochem Biophys Res Commun. 2008;367(4):799-804.
[4] Ekelund S, Nygren P, Larsson R. Guanidino-containing drugs in cancer chemotherapy: biochemical and clinical pharmacology. Biochem Pharmacol. 2001;61(10):1183-1193.
[5] Guo J, Lam LT, Longenecker KL, et al. Identification of novel resistance mechanisms to NAMPT inhibition via the de novo NAD+ biosynthesis pathway and NAMPT mutation. Biochem Biophys Res Commun. 2017;491(3):681-686.
[6] Cerna D, Li H, Flaherty S, Takebe N, Coleman CN, Yoo SS. Inhibition of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) activity by small molecule GMX1778 regulates reactive oxygen species (ROS)-mediated cytotoxicity in a p53- and nicotinic acid phosphoribosyltransferase1 (NAPRT1)-dependent manner. J Biol Chem. 2012;287(26):22408-22417.
[7] Elf AK, Bernhardt P, Hofving T, et al. NAMPT Inhibitor GMX1778 Enhances the Efficacy of 177Lu-DOTATATE Treatment of Neuroendocrine Tumors. J Nucl Med. 2017;58(2):288-292.