INT-777

INT-777は選択的なTGR5アゴニストであり、EC₅₀値は0.82μMである。INT-777は、TGR5を活性化し、細胞内cAMPのレベルを上昇させる。 INT-777は、腸管L細胞からのGLP-1の放出を促進し、エネルギーの消費を増やす。INT-777は、マクロファージ炎症反応と脂質沈着を阻害する。INT-777は、糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎とアテローム動脈硬化症に関連する研究に使える^[1-4]。

In vitro（体外）実験で、30μM INT-777で5-60分間処理したところ、AgrpとNpyの発現が低下し、AgRPの放出が遮断され、N41細胞でRho/ROCK/アクチンリモデリング経路が活性化された^[5]。3μM INT-777で24時間処理したところ、TGR5とβ-arrestin2タンパク質の発現が上方制御され、LPS刺激のRAW264.7細胞で、CD86、IL-1βとiNOSのmRNAとタンパク質蛍光強度が低下した^[6]。5μM-10μM INT-777で24-48時間処理したところ、TNF-αに抑制されたTGR5の発現が回復し、NOX4の発現とROSのレベルが低下し、ヒト子宮内膜症間質細胞で、AP-1とNF-κBプロモーターの活性が阻害された^[7]。

In vivo（体内）実験で、盲腸結紮穿刺の1時間後から、0.48mg/kg INT-777をSDラットに20日間連続的に鼻内（鼻孔に交互に投与；計50μL）投与した。 INT-777は、臨床スコアを改善し、海馬CA1、CA3とDG領域で、神経細胞の減少と萎縮を軽減し、不安様行動を減らし、海馬cAMP、p-PKAとp-CREBの発現を上昇させ、IL-1β、IL-6とTNF-αタンパク質の発現を低下させた^[8]。410pmol/5μL Aβ1-42を単回脳室内注射した3日後、ICRマウスに1.5-3.0μg/マウスのINT-777（5μL）を単回脳室内注射した。INT-777は認知機能を改善し、海馬CA1/CA3/DG区域と前頭皮質で、樹状突起スパインの密度が増え、PSD-95とシナプトフィジンの発現が上方制御された^[9]。LPSを単回脳室内注射した3日後、ICRマウスに1.5-3.0μg/マウスのINT-777（5μL）を単回脳室内注射した。INT-777は、認知機能を改善し、海馬と前頭皮質でTGR5の下方制御を逆転させ、核NF-κB p65の上昇を抑制し、TNF-α、IL-1βとIL-6のレベルを低下させた^[10]。