IXA4は高選択性で無毒性のIRE1/XBP1活性化剤であり、小胞体（ER）のタンパク質恒常性改造を誘発する[1]。IXA4はIRE1/XBP1シグナル伝達を活性化するが、小胞体タンパク質応答（UPR）またはその他のストレス応答性シグナル経路を完全には活性化しない[2]。IXA4はIRE1活性化を通じて、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の分泌を減らし、APP関連のミトコンドリア機能不全を阻止する[3]。
試験管内では、IXA4 (30μM)でマウス脾臓T細胞を4日間処理した結果、細胞内のミトコンドリアの質量とミトコンドリアATPの貯蔵量を著しく増やした[4]。V717F APP (APPV717F)変異体を発見するCHO7PA2細胞をIXA4 (10μM)で18時間処理した結果、β-アミロイドタンパク質（Aβ）のレベルを50%減らした[5]。
生体内では、IXA4 (50mg/kg)を飼料誘発性肥満（DIO）マウスに8週間腹腔内注射し、マウスの肝臓でIRE1/XBP1シグナル伝達を選択的に活性化し、グルコースの恒常性を促進し、肝の糖新生を阻害し、肝臓内の重要な脂肪生成遺伝子の発見を減らした（Dgat2, Scd1とSrebf1cを含めて）[6]。
References:
[1] Siwecka N, Rozpędek-Kamińska W, Wawrzynkiewicz A, et al. The structure, activation and signaling of IRE1 and its role in determining cell fate[J]. Biomedicines, 2021, 9(2): 156.
[2] Wang H, Karnati S, Madhusudhan T. Regulation of the homeostatic unfolded protein response in diabetic nephropathy[J]. Pharmaceuticals, 2022, 15(4): 401.
[3] Cummins N, Taylor R C. A stress-free stress response[J]. Nature Chemical Biology, 2020, 16(10): 1038-1039.
[4] Riesenberg B P, Gandy E J, Kennedy A S, et al. Adaptive IRE1 Signaling Elicits T Cell Metabolic Remodeling and Tumor Control[J]. bioRxiv, 2023: 2023.11. 16.567431.
[5] Grandjean J M D, Madhavan A, Cech L, et al. Pharmacologic IRE1/XBP1s activation confers targeted ER proteostasis reprogramming[J]. Nature chemical biology, 2020, 16(10): 1052-1061.
[6] Madhavan A, Kok B P, Rius B, et al. Pharmacologic IRE1/XBP1s activation promotes systemic adaptive remodeling in obesity[J]. Nature communications, 2022, 13(1): 608.