LY2157299

LY2157299は経口的選択的なTGF-β 受容体 I型 (TGF-βRI)キナーゼ阻害剤であり、IC₅₀は56nMである。LY2157299はは特異的にTGF-βR1のキナーゼドメインを標的として結合することで、TGF-βを介してシグナル伝達経路の活性化を阻害する。LY2157299は抗がん作用を示し、卵巣がん、肝細胞がん、神経芽細胞腫を含む様々な癌の治療に広く応用されている。

In vitroでは、LY2157299 (0, 0.1, 0.2, 0.6, 1.0, 1.5mM)で72時間処理した高悪性度漿液性卵巣がん細胞（HGSOC）はp-SMAD2とp-SMAD3のダウンレギュレーションを特徴とするTGF-βシグナル伝達経路を阻害し、増殖、遊走、浸潤を含むHGSOC細胞の重要な表現型特性を阻害した。LY2157299 (0.1, 1.0, 10, 100µM)を72時間および96時間インキュベートした肝細胞癌細胞(HCC)は、高濃度(100µM)でのみ限定的なTGF-β非依存的抗増殖作用を示し、10µMでは強い抗浸潤効果を示した。LY2157299 (5µM)をTGF-β1 (10ng/ml)の有無にかかわらず神経芽腫に24時間前処理したところ、LY2157299はTGFβ1のNK細胞にたいする抑制作用を阻害し、神経芽腫細胞に対する細胞毒性効果を増強した。

In vivoでは、LY2157299を異種移植の2日前に経口投与(75mg/kg,1日2回, 週7日)し、その後4週間継続投与すると、卵巣がん細胞(OVCAR8)由来の異種移植(OV8-CDX)モデルにおいて腫瘍の増殖を有意に抑制した。LY2157299を2日間(0時間と24時間)胃内投与(75mg/kg)すると、TGF-β1シグナルの活性化を阻害することにより、腺房細胞のアポトーシスを誘導し、炎症誘発性サイトカインを減少させた。LY2157299(150mg/kg)を週3回、2週間にわたって腹腔内注射したところ、肝指数は正常値を示し、線維化ラットの肝臓では、風船化変性、壊死、門脈域の炎症細胞、厚い線維性隔壁を持つ偽小葉が減少した。

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