NF-56-EJ40はコハク酸受容体(SUCNR1)拮抗剤であり、健康なドナーPBMCsから分離されたCD4+ T細胞におけるTreg細胞数のコハク酸の促進作用を遮断し、IC50値は0.025μMである[1-2]。NF-56-EJ40はTM-Iと-IIの間のSUCNR1に進入し、細胞外ループ(ECL)-2bのロックを解除しない[3]。
体外で、リポ多糖類（LPS）刺激の腸上皮細胞(IECs)で、NF-56-EJ40 (5μM)を24時間処理した後、IECsにおけるIL-1β、IL-6、IL-10とTNF-αの発見は減少した[4]。エンテロイドを5μM NF-56-EJ40で30分間事前処理し、その後1mMのコハク酸と48時間培養した結果、Gタンパク質共役受容体5（LGR5）と増殖細胞核抗原タンパク質（PCNA）を含有するロイシンリッチリピートタンパク質レベルに対するコハク酸の促進効果が著しく減った[5]。NF-56-EJ40 (4μM；24時間)の処理は、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVECs)とマクロファージで、コハク酸/IL-1βシグナルを著しく干渉できる[6]。
References:
[1] Sinéad Kinsella, Colton W Smith, Kelly McKenna, et al. Elevated Metabolite Secretion Facilitates a Treg-Mediated Immunosuppressive Microenvironment in the Solid Tumor. BLOOD. 2023; 142 (Supplement 1): 3458.
[2] Haffke M, Fehlmann D, Rummel G, et al. Structural basis of species-selective antagonist binding to the succinate receptor. Nature. 2019;574(7779):581-585.
[3] Shenol A, Lückmann M, Trauelsen M, et al. Molecular dynamics-based identification of binding pathways and two distinct high-affinity sites for succinate in succinate receptor 1/GPR91. Mol Cell. 2024;84(5):955-966.e4.
[4] Huo L, Chen Q, Jia S, et al. Gut microbiome promotes succinate-induced ulcerative colitis by enhancing glycolysis through SUCNR1/NF-κB signaling pathway. Am J Physiol Cell Physiol. Published online June 23, 2025.
[5] Luo D, Zou M, Rao X, et al. Lactobacillus salivarius metabolite succinate enhances chicken intestinal stem cell activities via the SUCNR1-mitochondria axis. Poult Sci. 2025;104(2):104754.
[6] Xu J, Zheng Y, Zhao Y, et al. Succinate/IL-1β Signaling Axis Promotes the Inflammatory Progression of Endothelial and Exacerbates Atherosclerosis. Front Immunol. 2022;13:817572.