PAT-1251はリジルオキシダーゼ様2（LOXL2；IC50=0.71μM）の阻害剤である[1-2]。PAT-1251はLOXL2を阻害することで、コラーゲンの架橋と線維症を減らせる。PAT-1251は、線維性疾患と癌の転移に関連する研究に使える[3]。
In vitro（体外）実験で、ヒト線維芽細胞に由来する3Dリング状組織をPAT-1251（10μM）とTGF-β1で14日間共同処理したところ、コラーゲンのレベルを変えずに、TGF-β1による組織の強度と硬さを著しく減らした[4]。PAT-1251（10μM）を使い、高グルコース（30mM）の条件下で、24時間培養した糸球体内皮細胞を処理し、条件培地を採取した。この条件培地が糸球体メサンギウム細胞に作用した時、PAT-1251は高グルコースによる細胞の増殖/生存率を著しく阻害し、酸化ストレスマーカーを減らし、線維症促進の遺伝子の発現、コラーゲンの沈着を減らした[5]。
In vivo（体内）実験で、低酸素による肺高血圧のラットに、PAT-1251（30mg/kg）を3週間、週に5回経口投与した。PAT-1251はラットの肺動脈圧、右心室のリモデリングと生存率を著しく改善した[6]。
References:
[1] Rowbottom MW, Bain G, Calderon I, et al. Identification of 4-(Aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)-2-(phenoxy)pyridine Derivatives as Potent, Selective, and Orally Efficacious Inhibitors of the Copper-Dependent Amine Oxidase, Lysyl Oxidase-Like 2 (LOXL2). J Med Chem. 2017 May 25;60(10):4403-4423.
[2] Cetin M, Saatci O, Rezaeian AH, et al. A highly potent bi-thiazole inhibitor of LOX rewires collagen architecture and enhances chemoresponse in triple-negative breast cancer. Cell Chem Biol. 2024 Nov 21;31(11):1926-1941.e11.
[3] Hu Y, Wang Y, Tan W, et al. Design and Optimization of LOXL2 and sGC Dual-Target Regulators Targeting Extracellular Matrix Dysregulation and Vasodilation for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. J Med Chem. 2025 Dec 25;68(24):26547-26573.
[4] Wu Y, Millender J, Padgett B, et al. An in vitro model to measure the strength and stiffness of the extracellular matrix synthesized de novo by human fibroblasts. In Vitro Model. 2025 Mar 7;4(1):59-69.
[5] Kang T, Hou B, Shi M, et al. Verbascoside targets endothelial HIF-1α/ Lysyl oxidase signaling to attenuate glomerular injury in diabetic nephropathy. Redox Rep. 2025 Dec;30(1):2598110.
[6] Steppan J, Wang H, Nandakumar K, et al. LOXL2 inhibition ameliorates pulmonary artery remodeling in pulmonary hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2024 Oct 1;327(4):L423-L438.