PFK-015

PFK-015は有力で選択的なPFKFB3の阻害剤であり、IC₅₀値は110nMである^[1]。解糖代謝の肝心な調節因子として、PFK-015はフルクトース-2,6-ビスリン酸の産生を破壊し、複数の腫瘍細胞株で著しい抗増殖効果を示す^[2]。この化合物は、オートファジーをも誘発し、体内で化学療法剤と共に相乗的な活性を示す^[3]。

IFN-γ誘発のマクロファージ分極の間に、末梢血単核細胞をPFK-015（10μM；80分間）で処理した結果、M1表面マーカーCD80、iNOSとHLA-DRの発見を減らした^[4]。786-OとOS-RC-2細胞株で、解糖調節酵素、肝心な酵素とPD-L1の発見レベルは、PFKFB3阻害剤PFK-015（10μM；24時間）の添加後に減少した^[5]。

Lewis肺癌（LLC）を持つマウスで、PFK-015（25mg/kg；静脈内注射；4回、3日ごと）は、腫瘍関連のフルクトース-2,6-ビスリン酸（F26BP）の枯渇を媒介することで、Lewis肺癌（LLC）異種移植片の成長を阻害し、その後アポトーシスのシグナル伝達を惹起し、皮下腫瘍の肺転移の抑制する^[6]。Hu-NOGマウスモデルで、PFK-015（25mg/kg；腹腔内注射；21日間）とPD-1 mAbの併用療法は、ヒトPBMC移植NOGマウスで、腫瘍の成長を著しく阻害する^[7]。

References:
[1].Clem B, Tapolsky G H, O'Neal J, et al. Characterization of a novel small molecule antagonist of 6-phosphofructo-2-kinase that suppresses glucose metabolism and tumor growth[J]. Cancer Research, 2011, 71(8_Supplement): 2825-2825.
[2].Ling X, Liu L, Jiang A, et al. PFKFB3 promotes endometriosis cell proliferation via enhancing the protein stability of β-catenin[J]. Molecular and Cellular Endocrinology, 2024, 579: 112083.
[3].Brooke D G, van Dam E M, Watts C K W, et al. Targeting the Warburg Effect in cancer; relationships for 2-arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolytic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/2, 6-bisphosphatase 3 (PFKFB3)[J]. Bioorganic & medicinal chemistry, 2014, 22(3): 1029-1039.
[4].Chen R, Wang J, Dai X, et al. Augmented PFKFB3-mediated glycolysis by interferon-γ promotes inflammatory M1 polarization through the JAK2/STAT1 pathway in local vascular inflammation in Takayasu arteritis[J]. Arthritis research & therapy, 2022, 24(1): 266.
[5].Yu Y, Liang Y, Li D, et al. Glucose metabolism involved in PD-L1-mediated immune escape in the malignant kidney tumour microenvironment[J]. Cell Death Discovery, 2021, 7(1): 15.
[6].Clem B F, O'Neal J, Tapolsky G, et al. Targeting 6-phosphofructo-2-kinase (PFKFB3) as a therapeutic strategy against cancer[J]. Molecular cancer therapeutics, 2013, 12(8): 1461-1470.
[7].Zheng J B, Wong C W, Liu J, et al. Glucose metabolism inhibitor PFK-015 combined with immune checkpoint inhibitor is an effective treatment regimen in cancer[J]. Oncoimmunology, 2022, 11(1): 2079182.