SR 18292は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）コアクチベーター1α（PGC-1α）の阻害剤であり、PGC-1αのアセチル化を促進し、糖新生遺伝子の発見を阻害し、肝細胞におけるグルコースの生産を減らす[1]。SR 18292はヒストンアセチルトランスフェラーゼ(GCN5)とPGC-1αの相互作用を増強させ、その後 PGC-1αのアセチル化に導く[2]。SR 18292はミトコンドリア機能とミトコンドリア生合成パラメーター(PGC-1α, NRF2, Tfam)の発見を減らす[3]。
試験管内実験では、悪性黒色腫A375とWM115接着細胞をSR 18292 (12.5-200μM)で48時間処理した結果、細胞の生存率、コロニーの形成と移動を用量依存的に減らし、黒色腫細胞の球形成能とABCG2の濃縮を阻害した[4]。SR 18292 (10, 20 μM)でヒト骨髄由来間葉系幹細胞(hMSC)を処理した結果、PGC-1αのタンパク質レベルを著しく阻害し、GLUT1のタンパク質レベルを増やし、グルコース吸収速度とhMSCの乳酸産生率を増やした[5]。SR 18292 (20 μM)でNK細胞を48時間または10日間処理した結果、ドコサヘキサエン酸(DHA)に誘導された細胞内IFNγ、ミトコンドリア質量、膜電位とグルコース吸収の増加を逆転させた[6]。
生体内実験では、 SR 18292 (10 mg/kg/日)を鎌状赤血球症(SCD)のマウスに4週間腹腔内注射した結果、マウスの末梢血中の不可逆的な鎌状赤血球と網状赤血球の数を著しく減らし、赤血球の生存率を改善した[7]。SR 18292 (30 μg)で神経障害性疼痛(PINP)モデルのラットに脊髄内注射した結果、PINPに対するフォルモテロールの鎮痛効果を一部除去した[8]。
References:
[1] Sharabi K, Lin H, Tavares C D J, et al. Selective chemical inhibition of PGC-1α gluconeogenic activity ameliorates type 2 diabetes[J]. Cell, 2017, 169(1): 148-160. e15.
[2] Yang Y N, Zhang M Q, Yu F L, et al. Peroxisom proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α in neurodegenerative disorders: A promising therapeutic target[J]. Biochemical Pharmacology, 2023: 115717.
[3] Xie K, Wang Y, Yin L, et al. Hydrogen gas alleviates sepsis-induced brain injury by improving mitochondrial biogenesis through the activation of PGC-α in mice[J]. Shock, 2021, 55(1): 100-109.
[4] Fontana F, Macchi C, Anselmi M, et al. PGC1-α-driven mitochondrial biogenesis contributes to a cancer stem cell phenotype in melanoma[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 2024, 1870(1): 166897.
[5] Jiang B, Huang L, Tian T, et al. IRX5 promotes adipogenesis of hMSCs by repressing glycolysis[J]. Cell Death Discovery, 2022, 8(1): 204.
[6] Wu S, Peng H, Li S, et al. The ω-3 polyunsaturated fatty acid docosahexaenoic acid enhances NK-cell antitumor effector functions[J]. Cancer Immunology Research, 2024, 12(6): 744-758.
[7] Sun Y, Benmhammed H, Al Abdullatif S, et al. PGC-1α agonism induces fetal hemoglobin and exerts antisickling effects in sickle cell disease[J]. Science Advances, 2024, 10(31): eadn8750.
[8] Chen N, Ge M M, Li D Y, et al. β2-adrenoreceptor agonist ameliorates mechanical allodynia in paclitaxel-induced neuropathic pain via induction of mitochondrial biogenesis[J]. Biomedicine & pharmacotherapy, 2021, 144: 112331.