TAK-243 (MLN7243)

TAK-243 (MLN7243)はユビキチン活性化酵素(UBA1)の選択性の阻害剤であり、IC₅₀値は1nMである^[1]。TAK-243はユビキチンの結合を遮断し、モノユビキチンシグナル伝達と総タンパク質のユビキチン化を干渉でき、現在は臨床で抗癌剤として使われている^[2]。TAK-243は小胞体ストレス（ERS）反応を誘発でき、NF-κB経路活性化を消滅し、細胞のアポトーシスを促進できる^[3]。

体外では、SLFN11野生型（WT）とSLFN11ノックアウト（KO）前立腺癌DU145、肝細胞癌Li-7と白血病MOLT4細胞を72時間処理した結果、細胞の生存率を濃度依存的に阻害した。SLFN11-KOは、WTよりも、TAK-243に対する感受性が高かった^[4]。TAK-243 (0-100nM)を使い、多発性骨髄細胞株（MM1.SとMOLP-8 TP53野生型細胞）を24時間処理し、IC₅₀値は約25nMであり、細胞内切断されたカスパーゼ-3、-8、と-9のレベルを著しく増やし、ユビキチン-タンパク質複合体の含有量を減らした^[5]。

体内では、TAK-243 (10, 20mg/kg)を使い、H295R細胞異種移植マウスに29日間腹腔内注射し、その結果、腫瘍の成長を著しく阻害し、腫瘍組織でユビキチン化されたタンパク質の発見レベルを減らし、腫瘍細胞のアポトーシスを誘発した^[6]。TAK-243 (20mg/kg)を、急性骨髄白血病（AML）細胞異種移植マウスに3週間皮下注射した結果、AML腫瘍量を減らし、腫瘍組織でモノユビキチン化とポリユビキチン化のタンパク質のレベルを減らした^[7]。

References:
[1] Hyer M L, Milhollen M A, Ciavarri J, et al. A small-molecule inhibitor of the ubiquitin activating enzyme for cancer treatment[J]. Nature medicine, 2018, 24(2): 186-193.
[2] Best S, Hashiguchi T, Kittai A, et al. Targeting ubiquitin-activating enzyme induces ER stress–mediated apoptosis in B-cell lymphoma cells[J]. Blood advances, 2019, 3(1): 51-62.
[3] Wang G, Fan F, Sun C, et al. Looking into endoplasmic reticulum stress: the key to drug-resistance of multiple myeloma?[J]. Cancers, 2022, 14(21): 5340.
[4] Murai Y, Jo U, Murai J, et al. SLFN11 inactivation induces proteotoxic stress and sensitizes cancer cells to ubiquitin activating enzyme inhibitor TAK-243[J]. Cancer research, 2021, 81(11): 3067-3078.
[5] Zhuang J, Lee H, Kuiatse I, et al. The anti-tumor effect of the ubiquitin-activating enzyme (UAE) inhibitor TAK-243 on pre-clinical models of multiple myeloma[J]. 2016.
[6] Arakawa Y, Jo U, Kumar S, et al. Activity of the ubiquitin-activating enzyme inhibitor TAK-243 in adrenocortical carcinoma cell lines, patient-derived organoids, and murine xenografts[J]. Cancer Research Communications, 2024, 4(3): 834-848.
[7] Barghout S H, Patel P, Wang X, et al. TAK-243 is a selective UBA1 inhibitor that displays preclinical activity in acute myeloid leukemia (AML)[J]. Blood, 2017, 130: 814.