Tiplaxtinin(PAI-039)はプラスミノーゲン活性因子阻害剤-1 (PAI-1)の経口活性の拮抗剤であり、IC50値は2.7μMである。Tiplaxtininは主に、抗血栓、糖尿病傷の癒合、骨格筋再生の研究に使われる[1][2]。
体外で、ヒト子宮頸癌（CC）細胞株HeLaとSiHaを、濃度が20µM、40µM、60µM、80µMと100µMのTiplaxtininで24から72時間処理した。Tiplaxtininは、SiHaとHeLa細胞の両方に強い阻害作用を示し、それらの生存率、コロニー形成と遊離能力を著しく減らした[3]。不死化ヒトケラチノサイトHaCaT細胞を10µM Tiplaxtininで24時間または72時間培養した。体外で、TiplaxtininはPAI-1刺激のケラチノサイトの遊離を減らし、上皮増殖、細胞周期の進行またはアポトーシスには影響を与えなかった[4]。
体内で、雄のC57BL/6-Ins2 Akita/Jマウスは、Ins-2遺伝子で、ヘテロ接合性変異により、約4週齢で自発的に糖尿病を発症させ、溶媒（殺菌のH2Oで、2% Tween-80と0.5% methylcellulose）または溶媒+Tiplaxtinin (2mg/kg)を経口投与した。Tiplaxtininの投与は、前脛骨筋と腓腹筋の壊死部へのマクロファージと衛星細胞の浸潤を促進して、糖尿病の欠陥を逆転させた[5]。卵白アルブミンまたはPBS刺激の1日前から36日目まで、慢性アレルギー性喘息のマウスモデルに、Tiplaxtinin (5mg/日)を経口投与した。Tiplaxtininは、慢性喘息マウスモデルで、気管支肺胞洗浄液中の活性PAI-1濃度、炎症の程度、気道リモデリング、気道過敏性を著しく減らした[6]。Tiplaxtininは、ヒト膀胱癌細胞株T24異種移植とヒト子宮頸癌HeLa細胞異種移植を負う無胸腺マウスに経口投与した。tiplaxtininで処理されたT24とHeLa細胞異種移植の両方の皮下腫瘍の成長は、未処理の対照群と比べて、著しく減少した[7]。
References:
[1] Hennan J K, Morgan G A, Swillo R E, et al. Effect of Tiplaxtinin (PAI-039), an orally bioavailable PAI-1 antagonist, in a rat model of thrombosis. J Thromb Haemost. 2008 Sep;6(9):1558-64.
[2] Rebalka I R, Raleigh M J, D'Souza D M, et al. Inhibition of PAI-1 Via PAI-039 Improves Dermal Wound Closure in Diabetes. Diabetes. 2015 Jul;64(7):2593-602.
[3] Wehbe S, Gallwas J, Gründker C. Inhibition of Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) by Tiplaxtinin Reduces Aggressiveness of Cervical Carcinoma Cells. Anticancer Res. 2025 May;45(5):1793-1805.
[4] Simone T M, Longmate W M, Law B K, Higgins P J. Targeted Inhibition of PAI-1 Activity Impairs Epithelial Migration and Wound Closure Following Cutaneous Injury. Adv Wound Care (New Rochelle). 2015 Jun 1;4(6):321-328.
[5] Krause M P, Sajee D A, D'Souza D M, et al. Impaired macrophage and satellite cell infiltration occurs in a muscle-specific fashion following injury in diabetic skeletal muscle. PLoS One. 2013 Aug 12;8(8):e70971.
[6] Lee S H, Eren M, Vaughan D E, et al. A plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor reduces airway remodeling in a murine model of chronic asthma. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012 Jun;46(6):842-6.
[7] Giacoia E G, Miyake M, Goodison S, Rosser C J. Targeting plasminogen activator inhibitor-1 inhibits angiogenesis and tumor growth in a human cancer xenograft model. Mol Cancer Ther. 2013, Dec;12(12):2697-708.