UK-5099

UK-5099はミトコンドリアピルビン酸キャリア（MPC）阻害剤であり、ピルビン酸依存のO₂の取り込みを阻害するIC₅₀値は50nMである^[1]。UK-5099はα-シアノけい皮酸エチル誘導体であり、ピルビン酸のミトコンドリアへの進入を遮断し、ミトコンドリア酸化リン酸化を阻害し、好気性解糖を惹起する^[2]。UK-5099はグルタミン酸化を増やし、興奮毒性神経細胞死を予防できる^[3]。

体外では、UK-5099 (25, 50µM)で骨髄由来のマクロファージを30分処理した結果、用量依存的にCARDを含むアダプタータンパク質アポトーシス関連スペックルタンパク質（ASC）の形成を減らした^[4]。ミクログリアをUK-5099 (40, 80µM)で処理した結果、細胞におけるNF-κBとNF-IL6の核シグナル強度を著しく減らした^[5]。UK-5099 (10-150µM)で832/13細胞を処理した結果、細胞におけるグルコース刺激のインスリン分泌を阻害した^[6]。

生体内では、非小細胞肺癌異種移植のマウスに、UK-5099 (3mg/kg)を腹腔内注射し、シロシンゴピンとの相乗効果で、腫瘍の成長を阻害した^[7]。

References:
[1] Halestrap A P. The mitochondrial pyruvate carrier. Kinetics and specificity for substrates and inhibitors[J]. Biochemical Journal, 1975, 148(1): 85-96.
[2] Zeng Q, Si H, Lv K, et al. Determination and pharmacokinetics study of UK-5099 in mouse plasma by LC–MS/MS[J]. BMC Veterinary Research, 2022, 18(1): 145.
[3] Quansah E, Peelaerts W, Langston J W, et al. Targeting energy metabolism via the mitochondrial pyruvate carrier as a novel approach to attenuate neurodegeneration[J]. Molecular Neurodegeneration, 2018, 13: 1-12.
[4] Ran L, Chen M, Ye J, et al. UK5099 Inhibits the NLRP3 Inflammasome Independently of its Long‐Established Target Mitochondrial Pyruvate Carrier[J]. Advanced Science, 2024, 11(33): 2307224.
[5] Guimarães N C, Alves D S, Vilela W R, et al. Mitochondrial pyruvate carrier as a key regulator of fever and neuroinflammation[J]. Brain, Behavior, and Immunity, 2021, 92: 90-101.
[6] Patterson J N, Cousteils K, Lou J W, et al. Mitochondrial metabolism of pyruvate is essential for regulating glucose-stimulated insulin secretion[J]. Journal of Biological Chemistry, 2014, 289(19): 13335-13346.
[7] Li Y, Song Y, Shi Z, et al. Syrosingopine and UK5099 synergistically suppress non-small cell lung cancer by activating the integrated stress response[J]. Cell Death & Disease, 2024, 15(6): 431.