CDDO-Im (RTA-403)은 Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1)에 결합해서 핵인자 적혈구 2 관련 인자 2 (Nrf2) 신호전달을 활성화하고 Nrf2의 분해를 억제해서 그 단백질 수준을 증가시키는 합성 트리테르페노이드이다. CDDO-Im은 강력한 항증식성, 분화 및 항염증 활성을 가진 다기능 분자이다[2].
체외 실험에서CDDO-Im은 인간 백혈병 및 유방암 세포 라인의 세포 증식을 억제하기 위해 높은 활성을 보이고 IC50은 약 10-30nM이다[3]. 50, 100 및 200nM의 CDDO-Im을 72시간 동안 처리하면 SUM159와 MDA-MB-231 세포의 성장이 현저하게 억제되었다[4]. 200nM의 CDDO-Im을 24시간 동안 처리하면 SUM159 세포와 MDA-MB-231 세포 모두에서 G2/M기 세포 주기 정지 및 후기 세포 사멸을 현저하게 유도하였다[4]. 100nM CDDO-Im을 7일간 처리한 후 SUM159 구형 배양물 내 CD24−/EpCAM+ 암줄기세포 하위집단이 81.2% 감소하였다[4]. 3-300mM의 CDDO-Im을 3일간 처리하면 용량 의존적으로 MCF-7 세포의 증식을 억제하였다[3].
체내 실험에서 수컷 CD-1 쥐에 경구 투여한 2μmol의 CDDO-Im은 6시간에 위, 소장, 결장, 간, 폐, 신장 및 심장에서 헴 산소화효소-1 (HO-1) 단백질 수준을 증가시켰다[2]. 쥐에 10nmol (5.4μg)의 CDDO-Im을 복강 내 주사하면 10시간에 인터페론 유도형 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)를 거의 완전하게 차단하였고 1nmol (0.54μg)은 부분적인 효과를 나타내었다[3]. 쥐 백혈병 모델 (BDF-1 쥐에 L1210 세포 복강 내 주사)에서50μg/회의 용량으로 1일 2회 CDDO-Im을 복강 내 주사 (100μg/일)해서 8일간 처리하면 백혈병 세포 수가 91% 감소하였다[3]. 쥐 흑색종 모델에 50μg/회의 용량으로 1일 2회 CDDO-Im을 복강 내 주사 (100μg/일)하고 5일간 처리하면 종양 부담이 75% 감소하였다[3].
References:
[1] Meng, X., Waddington, J.C., Tailor, A., et al.CDDO-imidazolide targets multiple amino acid residues on the Nrf2 adaptor, Keap1J. Med. Chem.63(17)9965-9976(2020).
[2] Liby, K., Hock, T., Yore, M.M., et al.The synthetic triterpenoids, CDDO and CDDO-imidazolide, are potent inducers of heme oxygenase-1 and Nrf2/ARE signalingCancer Res.65(11)4789-4798(2005).
[3] Place AE, Suh N, Williams CR, et al. The novel synthetic triterpenoid, CDDO-imidazolide, inhibits inflammatory response and tumor growth in vivo. Clin Cancer Res. 2003;9(7):2798-2806.
[4] So JY, Lin JJ, Wahler J, Liby KT, Sporn MB, Suh N. A synthetic triterpenoid CDDO-Im inhibits tumorsphere formation by regulating stem cell signaling pathways in triple-negative breast cancer. PLoS One. 2014;9(9):e107616.