(D-Ala2)-GIP (human)은 GIP 수용체를 활성화하는(EC50=630pM) 포도당 의존적으로 인슐린 분비 촉진 폴리 펩타이드의 유사체로 제2형 당뇨병 치료 연구에 일반적으로 사용된다. (D-Ala2)-GIP는 디펩티딜 펩티다제-4에 의한 분해에 저항해서 체내 반감기를 연장하고 인슐린 분비 활성을 향상시킨다[2]. (D-Ala2)-GIP는 세포 에너지 대사, 지방 저장 및 β-세포 기능을 조절할 수 있다[3]. (D-Ala2)-GIP는 또한 비만 관련 인슐린 저항성을 개선하고 β-세포를 보호할 가능성이 있다[4].
체외 실험에서 쥐 일차 심근세포를 (D-Ala2)-GIP(300 nM)로 1시간 전처리한 후 30 mM 고농도 포도당으로 24시간 자극하면 NADPH 산화효소에 의한 초산화물 생성이 현저하게 억제되었고 심근비대 표지자인 β-Mhc 및 핵심 섬유화 인자 Tgf-β2의 mRNA 발현 수준이 감소하였다[5]. 3T3-L1 전지방세포를 (D-Ala2)-GIP(1 μM)로 96시간 전처리하면 지방세포 분화와 지질 축적이 현저하게 촉진되었고 지단백지방분해효소(Lpl) 및 지방산합성효소(Fasn)의 유전자 발현이 상향조절되었다[6].
체내 실험에서 고지방식이로 유도된 비만,당뇨 전단계 스위스 NIH 쥐에게 (D-Ala2)-GIP(25 nmol/kg)를 42일간 매일 복강 내 투여하면 비공복 혈당 수준이 현저하게 감소하고 포도당 내성이 개선되었다[7]. APPswe/PS1 알츠하이머병 모델 쥐에게 (D-Ala2)-GIP(25 nmol/kg)를 8주간 매일 복강 내 투여하면 공간 기억력과 시냅스 가소성이 현저하게 개선되었고 해마 시냅스 밀도가 증가하고 아밀로이드 플라크 부담과 신경염증이 감소하였고 치상회의 신경전구세포 증식도 증가하였다[8].
References:
[1] Hinke SA, Gelling RW, Pederson RA, et al. Dipeptidyl peptidase IV-resistant [D-Ala(2)]glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) improves glucose tolerance in normal and obese diabetic rats. Diabetes. 2002 Mar;51(3):652-61.
[2] Gault VA, Porter DW, Irwin N, Patel S, et al. Comparison of sub-chronic metabolic effects of stable forms of naturally occurring GIP(1-30) and GIP(1-42) in high-fat fed mice. J Endocrinol. 2011 Mar;208(3):265-71.
[3] Mansur SA, Mieczkowska A, Bouvard B, et al. Stable Incretin Mimetics Counter Rapid Deterioration of Bone Quality in Type 1 Diabetes Mellitus. J Cell Physiol. 2015 Dec;230(12):3009-18.
[4] Porter DW, Irwin N, Flatt PR, et al. Prolonged GIP receptor activation improves cognitive function, hippocampal synaptic plasticity and glucose homeostasis in high-fat fed mice. Eur J Pharmacol. 2011 Jan 15;650(2-3):688-93.
[5] Hiromura M, Mori Y, Terasaki M, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide inhibits cardiac hypertrophy and fibrosis in diabetic mice via suppression of TGF-β2. Diab Vasc Dis Res. 2021 Mar-Apr;18(2):1479164121999034.
[6] English A, Craig SL, Flatt PR, et al. Individual and combined effects of GIP and xenin on differentiation, glucose uptake and lipolysis in 3T3-L1 adipocytes. Biol Chem. 2020 Oct 25;401(11):1293-1303.
[7] Vyavahare SS, Mieczkowska A, Flatt PR, et al. GIP analogues augment bone strength by modulating bone composition in diet-induced obesity in mice. Peptides. 2020 Mar;125:170207.
[8] Hölscher C. The incretin hormones glucagonlike peptide 1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide are neuroprotective in mouse models of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2014 Feb;10(1 Suppl):S47-54.