MLN4924

MLN4924는 NEDD8 활성화 효소 (NAE)의 강력하고 선택적인 소분자 억제제이며 (IC50 = 4 nM), 그리고 UAE, SAE, UBA6 및 ATG7와 같은 밀접한 관련 효소에 비해 선택성을 가지고 있다 (각각 IC50 = 1.5, 8.2, 1.8 및 >10 µM).

MLN4924는 DNA 재복제 및 DNA 손상 유도, 산화 스트레스 증가, NF-κB 활동 억제, 세포적 사멸 및 세포 노화를 특징으로 하는 다면적인 작용 메커니즘을 가지고 있다^[3].

HCT-116 세포에 대해 24시간 동안의 MLN4924 처리로 인해 Ubc12-NEDD8 썸과 NEDD8-cullin 결합체의 용량에 따라 감소되며, IC50는< 0.1µM ^[2]로 나타났다. 이로 인해 CDT1, p27, NRF2(NFE2L2로도 알려져 있음), c-Jun27, HIF1α, cyclin E29, CDC25A, EMI1(FBXO5로도 알려져 있음) 및 인산화된 IκBα와 같은 알려진 CRL 대상물의 풍부도가 상승하였지만, 비-CRL 대상물은 그렇지 않았다^[2]. HCT-116(대장), Calu-6(폐), SKOV-3(난소), H460(폐), DLD-1(대장), CWR22(선선체), OCI-LY19(림프종)를 포함한 인간 종양 유래 세포세계에서 MLN4924 처리로 인해 S단계 결함 표형이 나타났다^[2]. ATPlite 활성도 검사에서 17개의 림프종 세포세계에 대한 MLN4924 세포 활성도에 대한 강력한 억제가 관찰되었으며, EC50 값은 10에서 244nM 사이^[1]였다. 

OCI-Ly10 xenografts에서 MLN4924 치료(10, 30, 또는 60 mg/kg, 피하 주사) 후 pIκBα 수준이 용량 및 시간에 따라 증가하는 것을 관찰했으며, peak elevation은 투여 후 2시간에 발생하고 투여 후 8시간에 기저선으로 돌아왔다. OCI-Ly10 xenografts에서 NAE 및 NF-κB 신호 전달을 억제하는 결과 중 하나는 60 mg/kg MLN4924 단일 용량 투여 후 8시간에서 12시간 사이에 조각화된 caspase-3의 감지로 입증된 세포 사멸 유도^[1]이다. MLN4924의 단일 용량은 MLN4924(10, 30 또는 60 mg/kg, 하부 피부 주사) 투여 후 30분부터 NEDD8-cullin 수준의 용량 및 시간에 따라 감소하는 것으로 나타났으며, 최대 효과는 HCT-116 종양 이식 쥐에서 투여 후 1-2시간에 나타났다^[2].

References:
[1]. Milhollen M A, Traore T, Adams-Duffy J, et al. MLN4924, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, is active in diffuse large B-cell lymphoma models: rationale for treatment of NF-κB-dependent lymphoma[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2010, 116(9): 1515-1523.
[2]. Soucy T A, Smith P G, Milhollen M A, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer[J]. Nature, 2009, 458(7239): 732-736.
[3]. Nawrocki S T, Griffin P, Kelly K R, et al. MLN4924: a novel first-in-class inhibitor of NEDD8-activating enzyme for cancer therapy[J]. Expert opinion on investigational drugs, 2012, 21(10): 1563-1573.