RMC-6236 |
Catalog No.GC92066
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RMC-6236은 가역적 GTP-결합 RAS (ON) 다중 선택성 억제제이다.
Products are for research use only. Not for human use. We do not sell to patients.
Cas No.: 2765081-21-6
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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RMC-6236은 가역적 GTP-결합 RAS (ON) 다중 선택성 억제제이다. RMC-6236은 돌연변이형 및 야생형 정형 RAS 이소형의 활성 GTP-결합 상태를 억제해서 RAS 신호전달 경로에 의해 유도된 암에서 광범위한 치료 잠재력을 갖는다. RMC-6236은 삼원 복합체를 형성함으로써 작용한다: 먼저 사이클로필린 A (CypA; Kd=55.3nM)에 결합해서 이원 복합체를 형성한 후 KRAS (야생형, G12V 및 G12D)를 포함한 RAS 단백질과 결합해서 각각의 Kd 값은 131, 364 및 154nM이다[1][2].
체외 실험에서 RMC-6236은 KRAS G12X 및 NRAS Q61X 돌연변이를 보유한 RAS 돌연변이형 암세포 라인의 성장을 현저하게 억제하였고 각각의 EC50 값은 8 및 22nM이었다[2]. 10nM RMC-6236으로 GP2D 결장암 세포를 4-48시간 동안 처리하면 mTOR 경로 활성의 억제를 지속하지 못하였지만 KO-2806과의 병용투여는 그 반등을 방지하였다[3].
체내 실험에서 RMC-6236을 10 또는 25mg/kg의 단일 경구 투여 용량으로 투여하면 8시간에 종양 이중 특이성 포스파타제 6(DUSP6) 수준을 95% 이상 감소시키고 24시간에 90% 이상의 억제를 유지하였다; 25mg/kg에서는 쥐 이종 이식 모델에서 투여 후 24시간에 pERK 수준을 80% 이상 억제하는 것을 지속하였다[2]. 1일 1회 10-25mg/kg을 경구 투여한 RMC-6236은 4주간 Capan-2, NCI-H441, HPAC 및 NCI-H358을 포함한 KRAS 돌연변이형 인간 종양 이종 이식 모델에서 용량 의존적으로 항종양 활성을 보였다[2]. 1일 1회 25mg/kg을 경구 투여한 RMC-6236은 28일간 KRASG12C 돌연변이형 NCI-H2122 비소세포폐암 및 KRASG12D 돌연변이형 GP2D 결장암의 이종 이식 모델에서 종양 성장을 억제하였다[3].
References:
[1] Long SA, Amparo AM, Goodhart G, Ahmad SA, Waters AM. Evaluation of KRAS inhibitor-directed therapies for pancreatic cancer treatment. Front Oncol. 2024;14:1402128.
[2] Jiang J, Jiang L, Maldonato BJ, et al. Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers. Cancer Discov. 2024;14(6):994-1017.
[3] Patel H V, et al. The farnesyl transferase inhibitor KO-2806 re-sensitizes relapsing tumors to RAS inhibition. BioRxiv, 2024: 2024.12. 20.629824.
| 세포 실험 [1]: | |
세포 라인 | GP2D 세포 |
제조 방법 | 1μM KO-2806의 존재 또는 부재 하에 10nM RMC-6236으로 0, 4, 24 또는 48시간 처리하였습니다. mTOR 경로 단백질의 발현을 평가하였습니다. |
반응 조건 | 10nM; 0-48 시간 동안 |
응용 분야 | RMC-6236은 mTOR 활성을 지속적으로 억제할 수 없었지만 KO-2806의 첨가는 mTOR 반등을 제어하였습니다. |
| 동물 실험 [2]: | |
동물 모형 | 암컷 BALB/c, NOD-SCID 및 NMRI nu/nu 쥐의 이종 이식 모델. |
제조 방법 | RMC-6236은 10/20/10/60 (%v/v/v/v) DMSO/PEG-400/Solutol HS15/물의 제형을 사용해서 조제되었습니다. RMC-6236을 3, 10 또는 25mg/kg의 단일 용량으로 경구 투여하였습니다. 종양, 뇌, 결장, 귀 피부 및 근육을 포함한 혈액과 조직을 지정된 시간점에 적출하였습니다. |
제형 | 3, 10, 25mg/kg; 한 번; p.o. |
응용 분야 | 3, 10 또는 25mg/kg의 단일 용량으로 RMC-6236을 투여한 후 용량 의존적으로 혈액 및 종양 노출이 관찰되었습니다. 10 또는 25mg/kg의 RMC-6236 단일 경구 용량은 투여 후 8시간에 종양 DUSP6 수준을 95% 이상 억제(용매 대조 그룹에 대해)하기 위해 충분하였습니다; 후자는 투여 후 24시간까지 >90%의 억제를 유지하였고 이후 종양 내 RMC-6236 농도의 감소와 일치해서 감소하였습니다. |
References: | |
| Cas No. | 2765081-21-6 | SDF | |
| Chemical Name | (1S,2S)-N-[(2R,14S,18S)-1-ethyl-18,19,20,21-tetrahydro-2-[2-[(1S)-1-methoxyethyl]-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-25,25-dimethyl-15,22-dioxo-17H-5,3-([4,2]-endo-thiazolopropano[1,3]-endo-pyridazinomethanoxypropano)-1H-indol-14-yl]-2-methyl-cyclopropanecarboxamide | ||
| Canonical SMILES | O=C([C@H](CCC1)NN1C([C@H](CC2=NC3=CS2)NC([C@H]4C[C@@H]4C)=O)=O)OCC(C)(C)CC5=[C@@]([C@@]6=C([C@H](C)OC)N=CC(N7CCN(C)CC7)=C6)N(CC)C8=C5C=C3C=C8 | ||
| Formula | C44H58N8O5S | M.Wt | 811.1 |
| Solubility | DMSO: >100mg/ml | Storage | -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 1.2329 mL | 6.1645 mL | 12.3289 mL |
| 5 mM | 246.6 μL | 1.2329 mL | 2.4658 mL |
| 10 mM | 123.3 μL | 616.4 μL | 1.2329 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >99.00% Appearance: A solid
- COA (Certificate of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
Average Rating: 5 (Based on Reviews and 30 reference(s) in Google Scholar.)