AR-C155858 es un potente inhibidor del transportador de monocarboxilato 1 (MCT1) con un valor de Ki de 2.3nM, y también inhibe MCT2 con un valor de Ki de >10nM[1]. AR-C155858 tiene posibles propiedades inmunomoduladoras y quimioterapéuticas [2, 3]. MCT1 se expresa en la mayoría de los tejidos y promueve la absorción de lactato para la oxidación en el músculo cardíaco y esquelético rojo, así como la gluconeogénesis en el hígado y el riñón de algunas especies[4]. AR-C155858 puede inhibir la proliferación, la migración, la formación de esferoides y el crecimiento tumoral in vivo de las células TAMR-MCF-7 [5].
In vitro, el tratamiento de células de cáncer de mama 4T1 con AR-C155858 (0-500nM) durante 48h inhibió el crecimiento celular de una manera dependiente de la concentración con un valor de IC50 de 20.3nM, inhibiendo la absorción celular de L-lactate[6].
In vivo, AR-C155858 (5mg/kg) administrado por vía intravenosa a ratas coadministradas con γ-hydroxybutyrate (GHB) y etanol redujo significativamente los efectos respiratorios depresores y sedantes de la interación fármaco-fármaco (DDI) de la administración conjunta de GHB y etanol, y redujo la concentración cerebral y la relación de concentración cerebro-plasma de GHB[7].
References:
[1] Guan X, Rodriguez-Cruz V, Morris M E. Cellular uptake of MCT1 inhibitors AR-C155858 and AZD3965 and their effects on MCT-mediated transport of L-lactate in murine 4T1 breast tumor cancer cells[J]. The AAPS journal, 2019, 21: 1-10.
[2] Wang Z H, Peng W B, Zhang P, et al. Lactate in the tumour microenvironment: From immune modulation to therapy[J]. EBioMedicine, 2021, 73.
[3] Wang H, Zhou F, Qin W, et al. Metabolic regulation of myeloid-derived suppressor cells in tumor immune microenvironment: targets and therapeutic strategies[J]. Theranostics, 2025, 15(6): 2159.
[4] Ovens M J, Davies A J, Wilson M C, et al. AR-C155858 is a potent inhibitor of monocarboxylate transporters MCT1 and MCT2 that binds to an intracellular site involving transmembrane helices 7–10[J]. Biochemical Journal, 2010, 425(3): 523-530.
[5] Choi M C, Kim S K, Choi Y J, et al. Role of monocarboxylate transporter I/lactate dehydrogenase B-mediated lactate recycling in tamoxifen-resistant breast cancer cells[J]. Archives of Pharmacal Research, 2023, 46(11): 907-923.
[6] Guan X, Bryniarski M A, Morris M E. In vitro and in vivo efficacy of the monocarboxylate transporter 1 inhibitor AR-C155858 in the murine 4T1 breast cancer tumor model[J]. The AAPS journal, 2018, 21(1): 3.
[7] Rodriguez-Cruz V, Morris M E. γ-Hydroxybutyric Acid–Ethanol Drug-Drug Interaction: Reversal of Toxicity with Monocarboxylate Transporter 1 Inhibitors[J]. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2021, 378(1): 42-50.