CM-4620 es un inhibidor selectivo de los canales de Orai, con IC50 = 0.119μM para Orai1 y 0.895μM para Orai2[1]. CM-4620 podría inhibir la activación de la vía de muerte celular al inhibir la entrada de Ca2+ operada por Store (SOCE)[2]. CM-4620 se ha utilizado ampliamente para aliviar la pancreatitis aguda en modelos de ratón[3].
In vitro, el tratamiento con CM-4620 (2μM) durante 72 horas resultó en una regulación positiva de la expresión de genes involucrados en la gluconeogénesis, la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico, el metabolismo de los carbohidratos, el transporte respiratorio de electrones y el estrés del retículo endoplasmático dentro de los fibroblastos cardíacos de ratón (CFs), sin afectar la proliferación celular[4]. El pretratamiento de las células acinares pancreáticas (PAC) con 1µM CM-4620 durante 30 minutos resultó en una disminución significativa en la afluencia de Ca2+ y evitió la necrosis celular inducida por ácido plamítico[5]. El tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) de ce´lulas madre pluripotentes inducidas (iPSCs) derivadas del paciente con 1µM de CM-4620 durante una hora inhibió la sobrecarga de Ca2+ y redujo los niveles máximos de Ca2+[6].
In vivo, el tratamiento con CM-4620 a través de infusión intravenosa continua a una dosis de 20mg/kg durante 4 horas mejoró la pancreatitis aguda inducida por ceruleína e inhibió la activación de la señalización de muerte celular en ratas [7]. La inyección intraperitoneal de CM-4620 (20mg/kg) cada 12 horas durante un día redujo la respuesta inflamatoria sistémica en un modelo de ratón de sepsis inducida por lipopolisacáridos[8].
References:
[1] Rubaiy H N. ORAI Calcium channels: Regulation, function, pharmacology, and therapeutic targets[J]. Pharmaceuticals, 2023, 16(2): 162.
[2] Liang X, Zhang N, Pan H, et al. Development of store-operated calcium entry-targeted compounds in cancer[J]. Frontiers in pharmacology, 2021, 12: 688244.
[3] Bhardwaj R, Parekh A B. CRAC channels and patho-physiology of peripheral organ systems[J]. Biochemical Society Transactions, 2025: BST20253062.
[4] Pantoja Newman P S, Bajwa A, De Mario A, et al. Orai channel pharmacological manipulation reduces metabolic flexibility in cardiac fibroblasts[J]. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 2025, 328(6): C1880-C1892.
[5] Lewis S, Evans D L, Tsugorka T T, et al. Combination of the CRAC channel inhibitor CM4620 and galactose as a potential therapy for acute pancreatitis[J]. Function, 2024, 5(4): zqae017.
[6] Skopin A Y, Glushankova L N, Gusev K O, et al. Vulnerability of Store-Operated Calcium Entry to Inhibitors and Microenvironment in Cells of Different Breast Cancer Subtypes[J]. Life, 2024, 14(3): 357.
[7] Waldron R T, Chen Y, Pham H, et al. The Orai Ca2+ channel inhibitor CM4620 targets both parenchymal and immune cells to reduce inflammation in experimental acute pancreatitis[J]. The Journal of physiology, 2019, 597(12): 3085-3105.
[8] Mei W, Zhang X, Niu M, et al. Deletion of myeloid-specific Orai1 calcium channel does not affect pancreatic tissue damage in experimental acute pancreatitis[J]. Pancreatology, 2024, 24(4): 528-537.