CPYPP se unió al dominio DOCK2 DHR-2 (DOCK2DHR-2) de manera reversible e inhibió su actividad catalítica[1].
CPYPP inhibió la actividad del factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) de DOCK2DHR-2 para Rac1 de una manera dependiente de la dosis, con una concentración inhibidora media máxima (IC50) de 22.8 ± 2.4 µM. Esta actividad inhibitoria fue independiente de la duración del tiempo de preincubación, que oscilaba entre 2 minutos y 30 minutos. Además, el CPYPP no era tóxico cuando se aplicaba a células de bazo o células de timoma (BW5147α-β-) a 100 µM durante 3 horas o 3 días, respectivamente [1]. El pretratamiento de neutrófilos humanos con CPYPP, un inhibidor de molécula pequeña del dominio DHR-2 de DOCK y, por lo tanto, de la actividad Rac GEF de DOCK2 y DOCK5 humanos, reducción significativamente la quimiotaxis de neutrófilos y la producción de ROS[2].
CPYPP disminuyó efectivamente la secreción y la expresión génica de TNF-α, IL-1β e IL-6 en los pulmones, lo que sugirió efectos de DOCK2 en las respuestas inflamatorias inducidas por la endotoxemia en ratones. El CPYPP inhibió notablemente la infiltración de células totales, macrófagos y neutrófilos en el líquido de lavado broncoalveolar [3]. Una investigación descubrió que un uso conjunto de CPYPP y C25-140 reveló una mejor consecuencia en comparación con la monoterapia contra la lesión hepática de I/R [4].
References:
[1]. Nishikimi?A, Uruno?T, Duan?X, Cao?Q, Okamura?Y, Saitoh?T, et al.?Blockade of inflammatory responses by a small-molecule inhibitor of the Rac activator DOCK2. Chem Biol?2012;19:488-97.
[2]. Moens, L., Gouwy, M., Bosch, B. et al. 2019. Human DOCK2 deficiency: report of a novel mutation and evidence for neutrophil dysfunction. J. Clin. Immunol. 39:298.
[3]. Xu, X., Su, Y., Wu, K., Pan, F. & Wang, A. DOCK2 contributes to endotoxemia-induced acute lung injury in mice by activating proinflammatory macrophages. Biochem. Pharmacol. 181, 114399 (2021).
[4]. Zuotian Huang, Junliang Pua, Yunhai Luo, et al. FAM49B, restrained by miR-22, relieved hepatic ischemia/reperfusion injury by inhibiting TRAF6/IKK signaling pathway in a Rac1-dependent manner. Molecular Immunology.143, 2022, 135-146.