(D-Ala2)-GIP (human) es un análogo del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa que activa el GIP (EC50=630pM) y se utiliza comúnmente en la investigación sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2[1]. (D-Ala2)-GIP es resistente a la degradación por ipeptidyl peptidase-4, prolongando así la vida media (D-Ala2)-GIP in vivo y mejorando su actividad secretora de insulina[2]. (D-Ala2)-GIP puede controlar el metabolismo en la energía celular, la acumulación de grasa y la función de las células β[3]. (D-Ala2)-GIP también tiene capacidad para disminuir la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad y proteger las células β[4].
In vitro, el pretratamiento de los cardiomiocitos primarios de ratón con (D-Ala2)-GIP (300nM) durante 1 hora, seguido de la estimulación con glucosa alta de 30mM durante 24 horas, suprimió significativamente la generación de superóxido impulsada por NADPH oxidasa y disminuyó los niveles de expresión de mRNA del marcador de hipertrofia cardíaca β-Mhc y el factor fibrótico clave Tgf-β2[5]. El pretratamiento de preadipocitos 3T3-L1 con (D-Ala2)-GIP (1μM) durante 96 horas promovió significativamente la diferenciación de adipocitos y la acumulación de lípidos, mientras que la regulación ascendente de la expresión génica de la lipoproteína lipasa (Lpl) y la sintasa de ácidos grasos (Fasn)[6].
In vivo, la inyección intraperitoneal diaria de (D-Ala2)-GIP (25nmol/kg) duranter 4ías en ratones obesos y prediabéticos NIH inducidos por comer mucha grasas bajó los niveles de glucosa en sangre no en ayunaas y mejoró la tolerancia a la glucosa[7]. La inyección intraperitoneal diaria de (D-Ala2)-GIP (25nmol/kg) durante 8 semanas en ratones modelo de enfermedad de APPswe/PS1 Alzheimer mejoró significativamente la menoria espacial y la plasticidad sináptica, aumentó la densidad sináptica en la zona del hipocampo, redujo la carga de placa amiloide y la nueroinflamación, y mejoró la proliferación de células progenitoras en el giro dentado[8].
References:
[1] Hinke SA, Gelling RW, Pederson RA, et al. Dipeptidyl peptidase IV-resistant [D-Ala(2)]glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) improves glucose tolerance in normal and obese diabetic rats. Diabetes. 2002 Mar;51(3):652-61.
[2] Gault VA, Porter DW, Irwin N, Patel S, et al. Comparison of sub-chronic metabolic effects of stable forms of naturally occurring GIP(1-30) and GIP(1-42) in high-fat fed mice. J Endocrinol. 2011 Mar;208(3):265-71.
[3] Mansur SA, Mieczkowska A, Bouvard B, et al. Stable Incretin Mimetics Counter Rapid Deterioration of Bone Quality in Type 1 Diabetes Mellitus. J Cell Physiol. 2015 Dec;230(12):3009-18.
[4] Porter DW, Irwin N, Flatt PR, et al. Prolonged GIP receptor activation improves cognitive function, hippocampal synaptic plasticity and glucose homeostasis in high-fat fed mice. Eur J Pharmacol. 2011 Jan 15;650(2-3):688-93.
[5] Hiromura M, Mori Y, Terasaki M, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide inhibits cardiac hypertrophy and fibrosis in diabetic mice via suppression of TGF-β2. Diab Vasc Dis Res. 2021 Mar-Apr;18(2):1479164121999034.
[6] English A, Craig SL, Flatt PR, et al. Individual and combined effects of GIP and xenin on differentiation, glucose uptake and lipolysis in 3T3-L1 adipocytes. Biol Chem. 2020 Oct 25;401(11):1293-1303.
[7] Vyavahare SS, Mieczkowska A, Flatt PR, et al. GIP analogues augment bone strength by modulating bone composition in diet-induced obesity in mice. Peptides. 2020 Mar;125:170207.
[8] Hölscher C. The incretin hormones glucagonlike peptide 1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide are neuroprotective in mouse models of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2014 Feb;10(1 Suppl):S47-54.