Fatostatin A hydrobromide es un compuesto que inhibe la actividad de las proteínas de unión al elemento regulador de esteroles (SREBPs), suprimiendo la activación de SREBP-1 y SREBP-2[1]. Al unirse a la proteína activadora de la escisión de SREBP (SCAP), Fatostatin A hydrobromide impide el transporte de las SREBPs desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi, reduciendo en última instancia el nivel de transcripción de los genes intracelulares relacionados con la lipogérnesis[2]. Fatostatin A hydrobromide también regula el metabolismo de la glucosa y los lípidos y frena el progreso del cáncer[3-4].
In vitro, el tratamiento de células cancerosas (como HeLa, U87 y SH-SY5Y) con Fatostatin A hydrobromide (2.11–5μM) durante 24–48 horas inhibe la maduración de las SREBP e induce la detención del ciclo celular en la fases G₂/M. Paralelamente, Fatostatin A hydrobromide altera el ensamblaje del huso mitótico al inhibir la polimerización de la tubulina, activa el punto de control del ensamblaje del huso y provoca una división multipolar y la muerte celular dependiente de caspase 3/7[5]. El pretratamiento de células de cáncer de pánceas (BxPC-3, MIAPaCa-2) con Fatostatin A hydrobromide (10–30μM) durante 24–72 horas suprime de forma la proliferación celular y la capacidad clonogénica, a la vez que reduce la síntesis lip intracelular. Además, Fatostatin A hydrobromide induce la acumulación de hierro, aumenta los niveles de especies reactivas del oxígeno (ROS) y malondialdehyde (MDA) y regula a la baja expresión de GPX4, desencadenando la ferroptosis[6].
In vivo, la inyección en la vena caudal de Fatostatin A hydrobromide (25mg/kg) en un modelo de glioblastoma intracraneal en ratones desnudos BALB/c de 6 semanas de edad (tres veces por semana durante 4 semanas) inhibió de forma el crecimiento tumoral y prolongó la supervivencia[7]. Se administró Fatostatin A hydrobromide (25mg/kg; inyecciones tres veces por semana durante 4 semanas) por vía intraperitoneal a ratones desnudos BALB/c de 4 semanas de edad para establecer un modelo de xenoinjerto de cáncer de endometrio. Fatostatin A hydrobromide inhibió de forma el desarrollo tumoral y aumentó la sensibilidadf al tratamiento con progesterona[8].
References:
[1] Xue L, Qi H, Zhang H, et al. Targeting SREBP-2-Regulated Mevalonate Metabolism for Cancer Therapy. Front Oncol. 2020 Aug 21;10:1510.
[2] Soyal SM, Nofziger C, Dossena S, et al. Targeting SREBPs for treatment of the metabolic syndrome. Trends Pharmacol Sci. 2015 Jun;36(6):406-16.
[3] Li M, Lu Q, Zhu Y, et al. Fatostatin inhibits SREBP2-mediated cholesterol uptake via LDLR against selective estrogen receptor α modulator-induced hepatic lipid accumulation. Chem Biol Interact. 2022 Sep 25;365:110091.
[4] Yao L, Chen S, Li W. Fatostatin inhibits the development of endometrial carcinoma in endometrial carcinoma cells and a xenograft model by targeting lipid metabolism. Arch Biochem Biophys. 2020 May 15;684:108327.
[5] Gholkar AA, Cheung K, Williams KJ, et al. Fatostatin Inhibits Cancer Cell Proliferation by Affecting Mitotic Microtubule Spindle Assembly and Cell Division. J Biol Chem. 2016 Aug 12;291(33):17001-8.
[6] Cao R, Feng Z, Mo J, et al. Pharmacological inhibition of SREBP1 suppresses pancreatic cancer growth via inducing GPX4-mediated ferroptosis. Cell Signal. 2024 Dec;124:111381.
[7] Cai J, Ye Z, Hu Y, et al. Fatostatin induces ferroptosis through inhibition of the AKT/mTORC1/GPX4 signaling pathway in glioblastoma. Cell Death Dis. 2023 Mar 25;14(3):211.
[8] Ma X, Zhao T, Yan H, et al. Fatostatin reverses progesterone resistance by inhibiting the SREBP1-NF-κB pathway in endometrial carcinoma. Cell Death Dis. 2021 May 26;12(6):544.