N-Desethyl amodiaquine es un agente antiparasitario, tiene inhibidor para las cepas V1/S y 3D7 con valores de IC50 de 97nM y 25nM, respectivamente[1]. N-Desethyl amodiaquine es el principal metabolito del compuesto antipalúdico aminodiaquina, producido por la acción del citocromo P450 isoforma 2C8[2]. N-Desethyl amodiaquine es altamente activa contra Plasmodium falciparum y puede sinergizar con la amodiaquina, generalmente utilizada en la investigación de la malaria [3-4].
In vitro, el tratamiento con N-Desethyl amodiaquine bloqueó significativamente la replicación viral en las líneas celulares Huh 7 y Vero E6 infectadas con el virus del Ebola, con valores de IC50 de 2.8μM y 11μM[5]. El tratamiento de células RAW264.7 con N-Desethyl amodiaquine (8, 16, 33 o 66μM) durante 1h antes de 6h de intoxicación con antígeno protector de 500ng/mL (PA)+ factor letal de lethal de 500ng/mL (LF) inhibió la actividad de la proteinasa B de una manera dependiente de la dosis y redujo la citotoxicidad mediada por toxinas [6].
In vivo, la inyección intravenosa de N-Desethyl amodiaquine (3, 6mg/kg) inhibe la muerte inducida por PA-LF en el modelo de rata Sprague−Dawley al inhibir la entrada citosólica de LF[6]. La administración oral de N-Desethyl amodiaquine cada 12h durante 5 días a 5, 10 y 50mg/kg protege a los ratones desafiados con B. Anthracis Spores mientras disminuyen los tiempos de supervivencia con un aumento de las dosis de N-Desethyl amodiaquine [7].
References:
[1] Sasi, P., Abdulrahaman, A., Mwai, L., Muriithi, S., Straimer, J., Schieck, E., Rippert, A., Bashraheil, M., Salim, A., Peshu, J., Awuondo, K., Lowe, B., Pirmohamed, M., Winstanley, P., Ward, S., Nzila, A., & Borrmann, S. (2009). In vivo and in vitro efficacy of amodiaquine against Plasmodium falciparum in an area of continued use of 4-aminoquinolines in East Africa. The Journal of infectious diseases, 199(11), 1575–1582.
[2] Li, X. Q., Björkman, A., Andersson, T. B., Ridderström, M., & Masimirembwa, C. M. (2002). Amodiaquine clearance and its metabolism to N-desethylamodiaquine is mediated by CYP2C8: a new high affinity and turnover enzyme-specific probe substrate. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 300(2), 399–407.
[3] Mariga, S. T., Gil, J. P., Sisowath, C., Wernsdorfer, W. H., & Björkman, A. (2004). Synergism between amodiaquine and its major metabolite, desethylamodiaquine, against Plasmodium falciparum in vitro. Antimicrobial agents and chemotherapy, 48(11), 4089–4096.
[4] Childs, G. E., Boudreau, E. F., Milhous, W. K., Wimonwattratee, T., Pooyindee, N., Pang, L., & Davidson, D. E., Jr (1989). A comparison of the in vitro activities of amodiaquine and desethylamodiaquine against isolates of Plasmodium falciparum. The American journal of tropical medicine and hygiene, 40(1), 7–11.
[5] DeWald, L. E., Johnson, J. C., Gerhardt, D. M., Torzewski, L. M., Postnikova, E., Honko, A. N., Janosko, K., Huzella, L., Dowling, W. E., Eakin, A. E., Osborn, B. L., Gahagen, J., Tang, L., Green, C. E., Mirsalis, J. C., Holbrook, M. R., Jahrling, P. B., Dyall, J., & Hensley, L. E. (2019). In Vivo Activity of Amodiaquine against Ebola Virus Infection. Scientific reports, 9(1), 20199.
[6] Zilbermintz, L., Leonardi, W., Jeong, S. Y., Sjodt, M., McComb, R., Ho, C. L., Retterer, C., Gharaibeh, D., Zamani, R., Soloveva, V., Bavari, S., Levitin, A., West, J., Bradley, K. A., Clubb, R. T., Cohen, S. N., Gupta, V., & Martchenko, M. (2015). Identification of agents effective against multiple toxins and viruses by host-oriented cell targeting. Scientific reports, 5, 13476.
[7] Martchenko Shilman, M., Bartolo, G., Alameh, S., Peterson, J. W., Lawrence, W. S., Peel, J. E., Sivasubramani, S. K., Beasley, D. W. C., Cote, C. K., Demons, S. T., Halasahoris, S. A., Miller, L. L., Klimko, C. P., Shoe, J. L., Fetterer, D. P., McComb, R., Ho, C. C., Bradley, K. A., Hartmann, S., Cheng, L. W., … West, J. (2021). In Vivo Activity of Repurposed Amodiaquine as a Host-Targeting Therapy for the Treatment of Anthrax. ACS infectious diseases, 7(8), 2176–2191.