GDC-0077 (RG6114) es un inhibidor muy potente y específico de la PI3Kα. Su valor de IC50 alcanza los 0.038nM. Este compuesto presneta una especificidad superior a 300 veces por la PI3Kα frente a las otras isoformas de clase I de la PI3K (β, δ y γ). Además, supera en más de 2000 veces su afinidad por otros miembros de la familia PIK. Se une al bolsillo de fijación del ATP de la PI3K. De esta manera, bloquea la fosforilación que transforma el PIP2 en PIP3[1]. Actúa con dos mecanismos simultáneos para atacar de forma precisa los tumores con mutaciones en el gen PIK3CA. Por un lado, reprime la actividad de la PI3Kα de manera selectiva. Por otro lado, provoca la degradación de la proteína p110α mutada[2]. Es un compuesto muy empleado dentro de las investigaciones centradas en el cáncer de mamá.
Si se aplica GDC-0077 (0.3μM, 2 a 3 semanas) durante las tres semanas, logra frenar la multiplicación de líneas celulares con alteraciones en PIK3CA, y se compara con los grupos de referencia. Al combinar este fármaco con cobimetinib, se observa una respuesta citotóxica más intensa en cuatro de las cinco líneas celulares de cáncer colorrectal analizadas[3].
En ensayos in vivo, se administró GDC-0077 (25mg/kg/día, 25 días, i.g.). La sustancia potente de forma destacada el efecto antitumoral de la asociación palbociclib junto a fulvestrant. El ínndice medio de inhibición del crecimeinto tumoral (TGI) pasó de un 71% a un 106%[4].
References:
[1] Hong R, Edgar K, Song K, et al. Abstract PD4-14: GDC-0077 is a selective PI3Kalpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies[J]. Cancer research, 2018, 78(4_Supplement): PD4-14-PD4-14.
[2] Zhu R, Zhang H, Zhang F. Mechanistic optimization of inavolisib combined with CDK4/6 inhibitors in the treatment of PIK3CA-mutated breast tumors[J]. Frontiers in Immunology, 2025, 16: 1693927.
[3] Song K W, Ong C C, Lin E, et al. KRAS codon-specific mutations differentially toggle PI3K pathway signaling and alter sensitivity to inavolisib (GDC-0077)[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2025, 24(12): 1890-1901.
[4] Song K W, Edgar K A, Hanan E J, et al. RTK-dependent inducible degradation of mutant PI3Kα drives GDC-0077 (Inavolisib) efficacy[J]. Cancer discovery, 2022, 12(1): 204-219.