MK 0893 es un antagonista potente y selectivo del receptor de glucagón (GCGR) con un valor IC50 de 6.6 nM[1]. El mecanismo de acción de MK 0893 es prevenir la activación de GCGR limitando el movimiento de la proteína de hélice transmembrana 6 (TM6) necesaria para la señalización de la proteína G[2]. MK-0893 trata a pacientes con diabetes tipo 2 y reduce eficazmente el azúcar en la sangre postprandial, pero causará un aumento en las transaminasas hepáticas y no es adecuado para el desarrollo clínico[3].
In vitro, MK 0893 (0-1000nM) trató células hepátivas primarias humanas durante 1 hora, inhibió el efecto del glucagón y le impidió inducir la producción de cAMP, con un valor IC50 de 563nM [4]. MK 0893 (0-400nM) trató las células INS-1 832/13 e inhibió los efectos del glucagón y también inhibió los efectos del peptide-1 (GLP-1) [5].
In vivo, la administración oral de MK 0893 (3, 10 mg/kg) a ratones hGCGR ob/ob redujo los niveles de glucosa en sangre en un 32% y 39% a dosis únicas de 3 y 10 mg/kg, respectivamente [1]. MK 0893 (3, 10 mg/kg) administrado por vía oral a ratones WT y hGCGR no afectó significativamente los niveles de colesterol plasmático o esterol vegetal en ratones WT, sin embargo, a una dosis de 10 mg/kg, aumentó significativamente los niveles de campesterol. En ratones hGCGR, MK 0893 mostró un aumento dependiente de la dosis en los niveles de sitosterol plasmático[4].
References:
[1] Xiong Y, Guo J, Candelore M R, et al. Discovery of a Novel Glucagon Receptor AntagonistN-[(4-{(1S)-1-[3-(3, 5-Dichlorophenyl)-5-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-1 H-pyrazol-1-yl] ethyl} phenyl) carbonyl]-β-alanine (MK-0893) for the Treatment of Type II Diabetes[J]. Journal of medicinal chemistry, 2012, 55(13): 6137-6148.
[2] Crunkhorn S. Glucagon receptor antagonist binding site identified[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2016, 15(6): 384-384.
[3] Christensen M, Bagger J I, Vilsboll T, et al. The alpha-cell as target for type 2 diabetes therapy[J]. The review of diabetic studies: RDS, 2011, 8(3): 369.
[4] Guan H P, Yang X, Lu K, et al. Glucagon receptor antagonism induces increased cholesterol absorption [S][J]. Journal of lipid research, 2015, 56(11): 2183-2195.
[5] Chepurny O G, Matsoukas M T, Liapakis G, et al. Nonconventional glucagon and GLP-1 receptor agonist and antagonist interplay at the GLP-1 receptor revealed in high-throughput FRET assays for cAMP[J]. Journal of Biological Chemistry, 2019, 294(10): 3514-3531.