ONC201 es un compuesto de molécula pequeá oralmente activo que pertenece a la clase de imipridona y actúa como un antagonista selectivo de los receptores de dopamina D2/3 (DRD2/3)[1]. DRD2/3, que son receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), están sobreexpresados en varias células tumorales[2]. ONC201 induce la apoptosis de las células tumorales al antagonizar DRD2/3 y activar la proteasa ClpP, y mejora aún más sus efectos antitumorales al activar el sistema inmunológico. Este mecanismo de acción multiobjetivo permite que ONC201 exhiba una amplia actividad antitumoral en varios tipos de tumores[3]. ONC201 se usa comúnmente en la investigación del cáncer, particularmente del cáncer, particularmente en el estudio de varios tumores sólidos y neoplasias hematológicas[4][5].
In vitro, la exposición de ONC201 (5μM, 72h) provoca un aumento dependiente de la dosis en el TRAIL mRNA e induce la localización de la proteína TRAIL en la superficie celular de las células de cáncer de colon humano HCT116 de manera independiente de p53, al tiempo que induce la apoptosis mediada por TRAIL[6]. La combinación de L_GEM y ONC201(200nM,72h) detiene las células MIA PaCa-2 en la fase G2 e induce la apoptosis[7].
In vivo, el tratamiento combinado de ONC201(15mg/kg; tres veces a la semana durante dos semanas) y L_GEM redujo el tamaño del tumor, inhibió la expresión de p-ERK y p-AKT y reguló al alza la expresión de la caspasa 3 escindida de los tejidos tumorales en ratones singénicos portadores de tumores de KPC[7].
References:
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[7] Kumar, V., Sethi, B., Staller, D. W., Shrestha, P., & Mahato, R. I. (2024). Gemcitabine elaidate and ONC201 combination therapy for inhibiting pancreatic cancer in a KRAS mutated syngeneic mouse model. Cell death discovery, 10(1), 158.