Voxelotor (GBT 440) frena la polimerización de la haemoglobin S (HbS) S. Gracias a ello, mejora la anemia hemolítica crónica propia de la enfermedad de células falciformes[1]. Esta sustancia incluye las dos subunidades de α-globin. Mantiene la hemoglobina en su forma relajada y oxigenada, impidiendo que la hemoglobina se polimerice. Así se produce la afinidad por el oxígeno y modifica la proporción entre la forma oxigenada y la desoxigenada de la hemoglobina S[2]. En los laboratorios, se utiliza para regular la afinidad oxígeno-hemoglobina y evitar la deformación falciforme de los glóbulos rojos aislados[3].
Bajo condiciones de hipoxia, basta con tratar los glóbulos rojos deformados con Voxelotor a 5mM durante dos horas. El compuesto logra revertir su morfología falciforme y disminuye la cantidad de polímeros de hemoglobina S dentrro de las células[4]. También se simulan escencia combinados de hipoxia, deshidratación y acidosis. Al aplicar 1mM de Voxelotor durante media hora, se evita la alteración falciforme en la sangre de portadores del rasgo falciforme[5].
Se administró Voxelotor por sonda gástrica a ratones, con una dosis de 200mg/kg, cinco días a la semana durante tres semanas seguidas. Los niveles de hemoglobina en sangre subieron de forma notable[6]. En ejemplares con enfermedad falciforme, se dio el fármaco por vía oral a razón de 200mg/kg/día durante dos semanas. La concentración de hemoglobina se estabilizó en 802±81µM. Además, el valor p50 bajó de 39±0.8mmHg a 21±1.6mmHg[7]. Por otra parte, una dosis oral de 150mg/kg, suministrada dos veces al día durante doce días, reduce la deformación falciforme en la sangre completa de ratones mutantes Townes HbSS. Al mismo tiempo, aumenta la afinidad entre la hemoglobina y el oxígeno[8].
References:
[1] Glaros A K, Razvi R, Shah N, et al. Voxelotor: alteration of sickle cell disease pathophysiology by a first-in-class polymerization inhibitor[J]. Therapeutic advances in hematology, 2021, 12: 20406207211001136.
[2] Jamalapur S L, Glaros A K, Ravindranath Y. Voxelotor (GBT440) in pediatric sickle cell disease: A review[J]. Pediatric Hematology Oncology Journal, 2024, 9(4): 244-249.
[3] Hutchaleelaha A, Patel M, Silva A, et al. GBT440 demonstrates high specificity for red blood cells in nonclinical species[J]. Blood, 2015, 126(23): 2172.
[4] Dufu K, Oksenberg D. GBT440 reverses sickling of sickled red blood cells under hypoxic conditions in vitro[J]. Hematology reports, 2018, 10(2): 7419.
[5] Dufu K, Lehrer-Graiwer J, Ramos E, et al. GBT440 inhibits sickling of sickle cell trait blood under in vitro conditions mimicking strenuous exercise[J]. Hematology reports, 2016, 8(3): 6637.
[6] Wang H, Miranda M, Marutani E, et al. Therapeutic hypoxia for mitochondrial disease via enhancement of hemoglobin affinity and inhibition of HIF-2α[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2024, 134(23).
[7] Dufu K, Lucas A, Muller C R, et al. Pharmacological increase of Hb-O2 affinity with a voxelotor analog does not decrease brain tissue pO2 or limit O2 extraction in brain tissues of sickle cell mice[J]. Blood, 2019, 134: 3564.
[8] Oksenberg D, Dufu K, Patel M P, et al. GBT 440 increases haemoglobin oxygen affinity, reduces sickling and prolongs RBC half‐life in a murine model of sickle cell disease[J]. British journal of haematology, 2016, 175(1): 141-153.