Esaxerenone (CS-3150) هو مضاد مستقبل مينيرالوكورتيكويد غير الستيرويدية انتقائي، وقد ثُبت أن له علاقة بمستقبلات مينيرالوكورتيكويد، مما يثبط الربط والتنشيط من المستقبل. Esaxerenone ثبط 3H-aldosterone يرتبط بمستقبل مينيرالوكورتيكويد في اختبار يعتمد على التركيز مع IC50 من 9.4 nM. ثبط Esaxerenone تنشيط مستقبل المينيرالوكورتيكويد البشري الناتج عن الألدوستيرون في اختبار يعتمد على التركيز مع IC50 من 3.7 nM. أظهر Esaxerenone نشاط مضاد لمستقبل مينيرالوكورتيكويد للفار مع IC50 من 4.9 nM [1].
عكس Esaxerenone (10,100nM) التقليل في فسفرة Akt الناتج عن الأنسولين المؤثر بالألدوستيرون في خلايا الأنسولين المستهدفة، مثل الخلايا الدهنية، وخلايا الكبد، وخلايا العضلات. العلاج المسبق باستخدام esaxerenone تحسن بشكل ملحوظ إشارة الأنسولين في هذه أنواع من الخلايا.
Esaxerenone (3 mg/kg) ثبط بشكل ملحوظ الارتفاع الناتج عن تحميل-الملح\DOCA في ضغط الدم الانقباضي مقارنة بالفيران الضابطة(DOCA غير المعالجة). تم إعطاء Esaxerenone (0.25-2 mg/kg) عن طريق الفم مرة كل يوم لفيران DS التي تتغذى على نظام غذائي غني بالملح لمدة 7 أسابيع. نظام غذائي غني بالملح رفع بشكل ملحوظ ضغط الدم الانقباضي الذي تم منعه بالعلاج باستخدام Esaxerenone في اختبار يعتمد على الجرعة بدون فرط بوتاسيوم الدم (>5.5 ملي مكافئ/لتر). Esaxerenone أيضا منع بروتينية وتضخم الكلى الناتج عن نظام غذائي غني بالملح. الفحص النسيجي المرضي من الكلى أظهر أن CS-3150 تحسن تصلب الكبيبة وإصابة أنبوبية والتليف الأنبوبي الخلالي. CS-3150 ثبط تضخم البطين الأيسر والارتفاع من مستوى بيبتيد مدر للصوديوم في بلازما الدماغ. في نماذج ما قبل السريرية، الملف الدوائي الحركي من esaxerenone هو الأساس لفعل طويل الأمد(نصف حياة بلازما الفيران: 6.5-6.9 ساعة)، والتوافر البيولوجي الفموي العالي والإفراز السائد من خلال براز. تم تحديد نصف عمر بلازما طويل من esaxerenone في المتظزعين البشريين الصحيين(نصف عمر بلازما: 30 ساعة).
References:
[1]. Arai K, Homma T, Morikawa Y, et al. Pharmacological profile of CS-3150, a novel, highly potent and selective non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist[J]. European Journal of Pharmacology, 2015, 761: 226-234.
[2]. Bavuu O, Fukuda D, Ganbaatar B, et al. Esaxerenone, a selective mineralocorticoid receptor blocker, improves insulin sensitivity in mice consuming high-fat diet[J]. European Journal of Pharmacology, 2022, 931: 175190.
[3]. Arai K, Tsuruoka H, Homma T. CS-3150, a novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist, prevents hypertension and cardiorenal injury in Dahl salt-sensitive hypertensive rats[J]. European journal of pharmacology, 2015, 769: 266-273.
[4]. Wan N, Rahman A, Nishiyama A. Esaxerenone, a novel nonsteroidal mineralocorticoid receptor blocker (MRB) in hypertension and chronic kidney disease[J]. Journal of Human Hypertension. 2021 Feb;35(2):148-56.
[5]. Yamada, M., Mendell, J., Takakusa, H., Shimizu, T., & Ando, O. (2019). Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of [14C] esaxerenone, a novel mineralocorticoid receptor blocker in humans[J]. Drug Metabolism and Disposition, 47(3), 340-349. Diseases, 2013, 72(Suppl 3): A129-A129.