Atorvastatin

يعد Atorvastatin مثبطا تخليقيا قويا لإنزيم مختزلة HMG-CoA، بقيم تركيز تثبيط نصفي تبلغ 7.6nM ضد إنزيم كبد الجرذ 14.3nM ضد الإنزيم البشري المحضر من خلايا HepG2. يثبط أتورفاستاتين تنافسياً إنزيم مختزلة HMG-CoA، ويكبح مسار التخليق الحيوي للميفالونات-الكوليسترول، وبذلك يُعدل إشارات الشحوم والالتهاب وبقاء الخلايا التابعة له. يُستخدم أتورفاستاتين في الأبحاث المتعلقة بأيض الشحوم، والاستجابات الالتهابية، وتنكس الأقراص بين الفقرات، والحماية العصبية.

مخبرياً، أظهرت خلايا HepG2 المعالجة بأتورفاستاتين (0.5µM؛ لمدة 24h) انخفاضاً بنسبة 42% في إفراز صميم البروتين الشحمي B (apolipoprotein B)، وترافق ذلك مع تعزيز تحلل صميم البروتين الشحمي B داخل الخلايا. وفي خلايا THP-1 المتمايزة بـ PMA، أدت المعالجة المسبقة بأتورفاستاتين بتراكيز (0-100µM؛ لمدة 24h)، متبوعة بالتحفيز بعديد السكاريد الشحمي (0-100µg/mL؛ لمدة 24h)، إلى تقليل إطلاق إنترلوكين-1β وعامل نخر الورم ألفا، وتخفيف إنتاج البروستاغلاندين E₂ وأنواع الأكسجين التفاعلية وأكسيد النيتريك؛ ومع ذلك، ازداد البروستاغلاندين E₂ عند تركيز 100µM مقارنة بالاستجابات عند التراكيز الأقل. وفي خلايا النواة اللبية الأولية لجرذان التجارب، خفض أتورفاستاتين بتركيز (10 و20µM؛ كمعالجة مسبقة لمدة 1h)، متبوعاً بعامل نخر الورم ألفا (50ng/mL؛ لمدة 24h)، البروتينات المفككة للمطرس والبروتينات الالتهابية، بينما قلل أتورفاستاتين (20µM؛ كمعالجة مسبقة لمدة 1h) من NLRP3 وكاسباز-1 المنشطر وGSDMD-NT بنسب 52% و65% و48% على التوالي، وزاد من التدفق الالتهامي الذاتي.

حيوياً، تلقت الجرذان أتورفاستاتين (10mg/kg/day؛ عبر الفم مرة واحدة يومياً لمدة 7 days) قبل التعرض للمركب العصبي MPTP داخل الأنف؛ ومنع أتورفاستاتين ضعف الذاكرة قصيرة المدى والسلوك الشبيه بالاكتئاب، وقلل من العجز الحركي وفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء الذي تم تقييمه في اليوم 21. وفي الفئران، أحدث أتورفاستاتين (0.1mg/kg؛ جرعة فموية مفردة؛ مع التقييم السلوكي بعد 1h) استجابة شبيهة بمضادات الاكتئاب أُلغيت باستنزاف السيروتونين أو بحصار مستقبلات 5-HT₁A أو 5-5-HT₂A/₂C. وفي نموذج السلوك الشبيه بالاكتئاب المستحث بعديد السكاريد الشحمي، تلقت الفئران أتورفاستاتين (1 و10mg/kg/day؛ عبر الفم مرة واحدة يومياً لمدة 7 days)، وتلا ذلك حقن مفرد داخل الصفاق بعديد السكاريد الشحمي (0.5mg/kg؛ مع التقييم بعد 24h). منع أتورفاستاتين زيادة عدم الحركة دون التأثير على النشاط الحركي العام، ومنع ارتفاع عامل نخر الورم ألفا، وانخفاض عامل التغذية العصبية المستمد من الدماغ، وأكسدة الشحوم، واستنزاف الجلوتاثيون في الحصين وقشرة الفص الجبهي.