IAA-94 (Indanyloxyacetic acid-94) هو مانع قناة كلوريد داخل الخلايا. IAA-94 ثبط إنفاذية كلوريد معتمدة على CLIC-1 مع قيمة IC50 واضحة بـ8.6 µM [2]. منع IAA-94 القوة المحفزة بـK+ مع قيمة IC50 بـ17.0 ± 1.2 µM.
مقارنة بالمجموعة الضابطة، ازداد عدد بلعمة Aβ1-42 داخل الخلايا بعد 24 ساعة من الحضانة عند الخلايا المعالجة بـIAA-94 (30 µM). التثبيط لقنوات-Cl مع مثبط قناة الكلور الكامل IAA-94 (50 µM) أزال الحماية الناتجة عن 200 nM من CsA العلاج المسبق في cardiomyocytes [5]. مثبط قناة أنيون IAA-94 (200 µM) منع بشكل ملحوظ إفراز الغلوتامات والتاورين ضد الخلايا النجمية في محلول ناقص التركيز.
أُثبت أن IAA-94 يتمكن من إزالة تأثير حماية القلب بواسطة IPC وcyclosporin A (CsA). تم إجراء قلوب فأر ذِكر بالغ انسداد الشريان التاجي الأيسر لمدة 45 دقيقة بعد 3 ساعات من إعادة التروية. تم إعطاء حقن وريدي واحد من phosphate buffered saline (PBS) (المجموعة الضابطة) أو IAA-94 (20mg/kg زون الجسم) 5 دقائق قبل إعادة التروية. كان حجم الاحتشاء (IS) أعلى بشكل ملحوظ في المجموعة المعالجة بـIAA-94 مقارنة بالمجموعة الضابطة، كانت النسبة لـIS للمنطقة في خطر 58.1±7% في IAA-94 و33.5±6% في التحكم في نموذج الفأر.
References:
[1]. Ponnalagu D, Hussain A T, Thanawala R, et al. Chloride channel blocker IAA-94 increases myocardial infarction by reducing calcium retention capacity of the cardiac mitochondria[J]. Life sciences, 2019, 235: 116841.
[2]. Tulk B M, Schlesinger P H, Kapadia S A, et al. CLIC-1 functions as a chloride channel when expressed and purified from bacteria[J]. Journal of Biological Chemistry, 2000, 275(35): 26986-26993.
[3]. Doughty J M, Miller A L, Langton P D. Non‐specificity of chloride channel blockers in rat cerebral arteries: block of the L‐type calcium channel[J]. The Journal of physiology, 1998, 507(2): 433-439.
[4]. Paradisi S, Matteucci A, Fabrizi C, et al. Blockade of chloride intracellular ion channel 1 stimulates Aβ phagocytosis[J]. Journal of neuroscience research, 2008, 86(11): 2488-2498.
[5]. Diaz R J, Fernandes K, Lytvyn Y, et al. Enhanced cell-volume regulation in cyclosporin A cardioprotection[J]. Cardiovascular research, 2013, 98(3): 411-419.
[6]. Ye Z C, Oberheim N, Kettenmann H, et al. Pharmacological “cross‐inhibition” of connexin hemichannels and swelling activated anion channels[J]. Glia, 2009, 57(3): 258-269.
[7]. Diaz R J, Losito V A, Mao G D, et al. Chloride channel inhibition blocks the protection of ischemic preconditioning and hypo-osmotic stress in rabbit ventricular myocardium[J]. Circulation research, 1999, 84(7): 763-775.