IACS-10759 هو مثبط الفسفرة التأكسدية، وكذلك مثبط من المُركَّب الأول من الفسفرة التأكسدية (OXPHOS).
يستهدف IACS-010759 الخلايا الورمية التي تعاني من نقص في تحلل الجلوكوز، وقد أدى زيادة محدود في الاستماتة بمقدار يصل إلى الضعف في معظم خطوط الخليا. يعمل IACS-010759، كمثبطات موقع الكينون المعروفة، حيث يثبط التعديل الكيميائي لـ Asp160 في الوحدة الفرعية البالغة 49 كيلودالتون بواسطة كاشف التوسيل AL1، داخل قناة وصول للكينون مُقترحة سابقاً[2].
ويرتبط أيضا IACS-010759 بالوحدة الفرعية ND1 المدمجة في الغشاء، حيث استبدال الحمض الأميني عند الموقع Leu55 (إلى Phe) في هذه الوحدة الفرعية، مما يوجه الجانب الداخلي لقناة وصول اليوبيكوينون المقترحة[3].أدى علاج الخلايا CLL مع IACS-010759 إلى تثبيط قوية لـ OxPhosمع موت محدود الخلايا في ساعة ٢٤ و ٤٨. في وجود السدى، تثبيط OxPhos و استنفاد مخزونات الريبونوكليوتيدات داخل الخلوية. أدى تثبيط OxPhos(IACS-010759) إلى نقل الميتوكوندريا من الخلايا الجذعية الوسيطة (MSCs) إلى خلايا سرطان الدم النخاعي الحاد عبر الأنابيب النانوية النفقية عبر ظروف الزراعة المشتركة بالاتصال المباشر. أدى تثبيط OxPhos(IACS-010759) إلى زيادة انشطار الميتوكوندريا والميتوكوندريا الوظيفية والالتهام الذاتي للميتوكوندريا في خلايا ابيضاض الدم النخاعي الحاد[5].
كما أظهر تحليل من التغيرات الناجمة عن IACS-010759 في بانيات العظم RTS إن التثبيط الكيميائي للمركب التنفسي الميتوكوندري الأول ضعيف تكاثر الخلايا، زيادة الشيخوخة وحفض إشارات MAPK والجينات المرتبطة بدورة الخلية، مع إن زيادة H19 وجينات البروتينات الريبوزومية[8]. أظهر الجمع بين AZD3965 و IACS-010759 تآزريا، مع زيادة موت خلايا سرطان الغدد الليمفاوية الكبيرة المنتشرة، حيث تُحدث علاجات العلاج الأحادي استجابةً مثبطةً للخلايا[9].
إدى IACS-010759 إلى نمو الورم في نماذج زرع الطعوم الأجنبية (Xenograft) لدى سمك الزرد والفئران المصابة بالورم الأرومي العصبي عالي الخطورة[6]. لم يوجد التعيير في مستوى سكر الدم أو جرعات متكررة من IACS-010759. لكن بعد ساعتين في الجرعة الأولى أو الخامسة، انخفض مستويات إنسولين البلازما بشكلٍ عابر وعاد إلى مستويات التحكم بعد 24 ساعة من تناول الجرعة[1]. IACS-010759، كتثبيط OXPHOS في التجارب السريرية في المراحل المبكرة حاضرا، تحسين بقاء الفئران الحاملة لزرعات ورم ميلانيني داخل القحف مقاومة لمثبطات MAPK، كما ثبط تشكّل نقائل الورم الميلانيني إلى الدماغ (MBM) في نموذج MBM التلقائي[7].
References:
[1]. Molina JR, Sun Y, et,al. An inhibitor of oxidative phosphorylation exploits cancer vulnerability. Nat Med. 2018 Jul;24(7):1036-1046. doi: 10.1038/s41591-018-0052-4. Epub 2018 Jun 11. PMID: 29892070.
[2]. Tsuji A, Akao T, et,al.IACS-010759, a potent inhibitor of glycolysis-deficient hypoxic tumor cells, inhibits mitochondrial respiratory complex I through a unique mechanism. J Biol Chem. 2020 May 22;295(21):7481-7491. doi: 10.1074/jbc.RA120.013366. Epub 2020 Apr 14. PMID: 32295842; PMCID: PMC7247293.
[3]. Zhu J, Vinothkumar KR, et,al. Structure of mammalian respiratory complex I. Nature. 2016 Aug 18;536(7616):354-358. doi: 10.1038/nature19095. Epub 2016 Aug 10. PMID: 27509854; PMCID: PMC5027920.
[4]. Vangapandu HV, Alston B, et,al.Biological and metabolic effects of IACS-010759, an OxPhos inhibitor, on chronic lymphocytic leukemia cells. Oncotarget. 2018 May 18;9(38):24980-24991. doi: 10.18632/oncotarget.25166. PMID: 29861847; PMCID: PMC5982765.
[5]. Saito K, Zhang Q, et,al.Exogenous mitochondrial transfer and endogenous mitochondrial fission facilitate AML resistance to OxPhos inhibition. Blood Adv. 2021 Oct 26;5(20):4233-4255. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003661. PMID: 34507353; PMCID: PMC8945617.
[6]. Anderson NM, Qin X, et,al. Metabolic Enzyme DLST Promotes Tumor Aggression and Reveals a Vulnerability to OXPHOS Inhibition in High-Risk Neuroblastoma. Cancer Res. 2021 Sep 1;81(17):4417-4430. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2153. Epub 2021 Jul 7. PMID: 34233924; PMCID: PMC8577318.
[7]. Fischer GM, Jalali A, et,al. Molecular Profiling Reveals Unique Immune and Metabolic Features of Melanoma Brain Metastases. Cancer Discov. 2019 May;9(5):628-645. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-1489. Epub 2019 Feb 20. PMID: 30787016; PMCID: PMC6497554.
[8]. Jewell BE, Xu A, et,al.Patient-derived iPSCs link elevated mitochondrial respiratory complex I function to osteosarcoma in Rothmund-Thomson syndrome. PLoS Genet. 2021 Dec 29;17(12):e1009971. doi: 10.1371/journal.pgen.1009971. PMID: 34965247; PMCID: PMC8716051.
[9]. Noble RA, Thomas H, et,al.Simultaneous targeting of glycolysis and oxidative phosphorylation as a therapeutic strategy to treat diffuse large B-cell lymphoma. Br J Cancer. 2022 Sep;127(5):937-947. doi: 10.1038/s41416-022-01848-w. Epub 2022 May 26. PMID: 35618788; PMCID: PMC9428179.