BMS-986278 ist ein oral wirksamer, niedermolekularer LPA1-Antagonist mit hoher Affinität und starker Wirkung. BMS-986278 wird vor allem zur Erforschung fortschreitender fibrotischer interstitieller Lungen-Erkrankungen eingesetzt[1][2].
BMS-986278(0-100 μM; 24 Stunden,72 Stunden) zeigte keine zytotoxische Wirkung an menschlichen Hepatozyten(IC50 >100 μM)[1]. BMS-986278 ist ein LPA1-Antagonist mit hoher Affinität. Bei LPA1-überexprimierenden CHO-Zellen betragen die Kb-Werten für humanen und murinen LPA1 6.9 nM sowie 4.0 nM[3].
Bei der Gabe von BMS-986278(30,100 und 300 mg/kg; 6 Monate) trat bei der Höchstdosis von 300 mg/kg/Tag eine zentrilobuläre Hepatozyten-Hypertrophie in Leber und Gallenblase auf. Bei allen Dosierungen stieg der Gehalt an ALP(alkalischer Phosphatase) dosisabhängig an(≤ 2.3-fache). TBILI(Der gesamte Bilirubin-Wert) erhöhte sich nur bei 100 mg/kg/Tag dosisabhängig(≤ 3.0-fache)[2]. Bei weiblichen Affen führte die Verabreichung von BMS-986278(20, 50 und 100 mg/kg/Tag; 1 Monat) zu einem dosisabhängigen Anstieg der gesamten Gallensäuren(BA) im Blutplasma[2].
References：
[1]. Gill MW, Murphy BJ, Cheng PTW, Sivaraman L, Davis M, Lehman-McKeeman L. Mechanism of hepatobiliary toxicity of the LPA1 antagonist BMS-986020 developed to treat idiopathic pulmonary fibrosis: Contrasts with BMS-986234 and BMS-986278. Toxicol Appl Pharmacol. 2022 Mar 1;438:115885.
[2]. Sivaraman L, Gill M, Nelson DM, Chadwick KD. Structure dependence and species sensitivity of in vivo hepatobiliary toxicity with lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA1) antagonists. Toxicol Appl Pharmacol. 2022 Mar 1;438:115846.
[3].Cheng PTW, Kaltenbach RF 3rd, Zhang H, et al.Discovery of an Oxycyclohexyl Acid Lysophosphatidic Acid Receptor 1 (LPA1) Antagonist BMS-986278 for the Treatment of Pulmonary Fibrotic Diseases. J Med Chem. 2021 Nov 11;64(21):15549-15581.