AS1517499 est un inhibiteur de STAT6 puissant et perméable au cerveau, dont la CI50 est de 21 nM. AS1517499 joue souvent un rôle dans le traitement de la fibrose rénale et des chéloïdes[1-2].
AS1517499 a inhibé la prolifération des fibroblastes chéloïdes (KF) et des fibroblastes du tissu cutané normal (NF) avec des valeurs IC50 de 1055-1958 nM et 3688-4130 nM, respectivement, et AS1517499 a significativement réduit l'expression de p-STAT6 dans les KF à 400 et 800 nM[2]. AS1517499 a considérablement réduit les niveaux de transcription des gènes liés aux macrophages M2 (t IL-10 = 5,403, t TGF-β = 7,213, t CD206 = 48,940, t Arg1 = 11,253), et peut également inhiber et bloquer complètement la voie STAT6/PPARγ et l'activation de la polarisation M2 des macrophages[3].
AS1517499 (10 mg/kg) peut réduire efficacement les niveaux de cytokines liées à Th2 chez les souris atteintes de dermatite atopique (DA), atténuer l'infiltration d'éosinophiles et de lymphocytes dans les voies respiratoires et réguler les niveaux de GATA3/Foxp3 et le dépôt de collagène sous-épithélial[4]. AS1517499 (10 mg/kg) a efficacement inhibé l'activation de STAT6 observée dans les macrophages péritonéaux et la rate de souris après l'injection de zymosan. En outre, AS1517499 a réduit l'augmentation de l'IL-10, du TGFβ et du HGF dans le liquide de lavage péritonéal (PLF) provoquée par le zymosan[5].
References:
[1] Jiao B, An C, Tran M, et al. Pharmacological inhibition of STAT6 ameliorates myeloid fibroblast activation and alternative macrophage polarization in renal fibrosis[J]. Frontiers in immunology, 2021, 12: 735014.
[2] Chao H, Zheng L, Hsu P, He J, Wu R, Xu S, Zeng R, Zhou Y, Ma H, Liu H, Tang Q. IL-13RA2 downregulation in fibroblasts promotes keloid fibrosis via JAK/STAT6 activation. JCI Insight. 2023 Mar 22;8(6):e157091.
[3] Yan S W, Zhang R, Guo X, et al. Trichinella spiralis dipeptidyl peptidase 1 suppressed macrophage cytotoxicity by promoting M2 polarization via the STAT6/PPARγ pathway[J]. Veterinary Research, 2023, 54(1): 77.
[4] Li X, Han Z, Wang F, et al. The STAT6 inhibitor AS1517499 reduces the risk of asthma in mice with 2, 4-dinitrochlorobenzene-induced atopic dermatitis by blocking the STAT6 signaling pathway[J]. Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 2022, 18(1): 12.
[5] Lee, Y.-J.; Kim, K.; Kim, M.; Ahn, Y.-H.; Kang, J.L. Inhibition of STAT6 Activation by AS1517499 Inhibits Expression and Activity of PPARγ in Macrophages to Resolve Acute Inflammation in Mice. Biomolecules 2022, 12, 447.