CM-4620 est un inhibiteur sélectif des canaux Orai, sa valeur d'IC50 est 0.119μM pour Orai1 et 0,895µM pour Orai2[1]. CM-4620 peut inhiber l'activation de la voie de mort cellulaire en inhibant l'entrée de Ca2+ dépendante du magasin (SOCE)[2]. CM-4620 est largement utilisé pour atténuer la pancréatite aiguë dans les modèles murins[3].
Le traitement in vitro avec CM-4620 (2μM) pendant 72 heures a entraîné une augmentation de la régulation de l'expression des gènes impliqués dans la gluconéogenèse, la glycolyse, le cycle de l'acide citrique, le métabolisme des glucides, le transport électronique respiratoire et le stress du réticulum endoplasmique dans les fibroblastes cardiaques murins (CFs), sans affecter la prolifération cellulaire[4]. Le pré-traitement avec 1µM de CM-4620 aux cellules acinaires pancréatiques (PAC) pendant 30 minutes a entraîné une diminution significative de l'influx de Ca2+ et a empêché la nécrose cellulaire induite par l'acide palmitique[5]. Le traitement avec 1µM de CM-4620 aux cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) dérivées de patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) pendant une heure a inhibé la surcharge en Ca2+ et réduit le niveau de pic de Ca2+[6].
In vivo, le traitement avec CM-4620 via perfusion intraveineuse continue à une dose de 20mg/kg pendant 4 heures a amélioré la pancréatite aiguë induite par la céruleine et inhibé l'activation de la signalisation de la mort cellulaire chez les rats[7]. L'injection intra-péritonéale de CM-4620 (20mg/kg) toutes les 12 heures pendant un jour a réduit la réponse inflammatoire systémique dans un modèle murin de septicémie induite par lipopolysaccharide[8].
References:
[1] Rubaiy H N. ORAI Calcium channels: Regulation, function, pharmacology, and therapeutic targets[J]. Pharmaceuticals, 2023, 16(2): 162.
[2] Liang X, Zhang N, Pan H, et al. Development of store-operated calcium entry-targeted compounds in cancer[J]. Frontiers in pharmacology, 2021, 12: 688244.
[3] Bhardwaj R, Parekh A B. CRAC channels and patho-physiology of peripheral organ systems[J]. Biochemical Society Transactions, 2025: BST20253062.
[4] Pantoja Newman P S, Bajwa A, De Mario A, et al. Orai channel pharmacological manipulation reduces metabolic flexibility in cardiac fibroblasts[J]. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 2025, 328(6): C1880-C1892.
[5] Lewis S, Evans D L, Tsugorka T T, et al. Combination of the CRAC channel inhibitor CM4620 and galactose as a potential therapy for acute pancreatitis[J]. Function, 2024, 5(4): zqae017.
[6] Skopin A Y, Glushankova L N, Gusev K O, et al. Vulnerability of Store-Operated Calcium Entry to Inhibitors and Microenvironment in Cells of Different Breast Cancer Subtypes[J]. Life, 2024, 14(3): 357.
[7] Waldron R T, Chen Y, Pham H, et al. The Orai Ca2+ channel inhibitor CM4620 targets both parenchymal and immune cells to reduce inflammation in experimental acute pancreatitis[J]. The Journal of physiology, 2019, 597(12): 3085-3105.
[8] Mei W, Zhang X, Niu M, et al. Deletion of myeloid-specific Orai1 calcium channel does not affect pancreatic tissue damage in experimental acute pancreatitis[J]. Pancreatology, 2024, 24(4): 528-537.