DIM-C-pPhOH est un antagoniste du récepteur nucléaire 4A1 (NR4A1) qui induit l'apoptose et le stress cellulaire[1-2]. Etant donné que NR4A1 est une cible thérapeutique dans le cancer, DIM-C-pPhOH est principalement utilisé dans la recherche liée au cancer[3-4].
In vitro, DIM-C-pPhOH (15–20μM) a été utilisé pour traiter les cellules de cancer du sein MDA-MB-231 et SKBR3 pendant 24 heures. DIM-C-pPhOH a significativement diminué l'expression des protéines β1-intégrine et TXNDC5, tout en augmentant le niveau des protéines p21, SERPINB5, et GADD45a, inhibant ainsi la croissance et la migration cellulaires et potentialisant l'apoptose. Aucune toxicité significative n'a été observée dans les cellules non-cancéreuses MCF10A[5]. DIM-C-pPhOH (10–25μM) a été utilisé pour traiter les lignées cellulaires de cancer colorectal RKO et SW480 pendant 24-72 heures. DIM-C-pPhOH se lie directement au domaine de liaison au ligand de NR4A1 (KD = 0.11μM), inhibe l'activité transcriptionnelle dépendante de NR4A1, réduit l'expression des gènes régulés par Sp1 tels que Survivin, Id1, et PTTG, induit le clivage de caspase-3/7 et de PARP, et supprime la voie de signalisation mTOR via l'axe p53/sestrin2/AMPKα dans la fonction mitochondriale[6].
In vivo, DIM-C-pPhOH (5mg/ml; administré par inhalation nasale pendant 30 minutes; tous les deux jours pendant 4 semaines) a été utilisé pour traiter des rats nus BALB/c présentant des métastases pulmonaires induites par injection veineuse caudale de cellules A549. DIM-C-pPhOH a significativement inhibé la croissance tumorale pulmonaire et le nombre de nodules métastatiques, potentialisé l'efficacité chimiothérapeutique du docétaxel (10mg/kg; injection intraveineuse; deux fois par semaine), et réduit l'expression de VEGF et la densité microvasculaire dans le tissu pulmonaire[7]. DIM-C-pPhOH (10mg/kg; administré par injection intrathécale) a été utilisé pour traiter un modèle de rat de douleur inflammatoire induite par l'adjuvant complet de Freund (CFA; 100 μl). DIM-C-pPhOH a significativement atténué l'allodynie mécanique et l'hyperalgésie thermique induites par CFA en inhibant l'activité du récepteur nucléaire NR4A1 dans les cellules gliales spinales[8].
References:
[1] Luo Q, Tang Y, Jiang Z, et al. hUCMSCs reduce theca interstitial cells apoptosis and restore ovarian function in premature ovarian insufficiency rats through regulating NR4A1-mediated mitochondrial mechanisms. Reprod Biol Endocrinol. 2022 Aug 19;20(1):125.
[2] Lee SO, Jin UH, Kang JH, et al. The orphan nuclear receptor NR4A1 (Nur77) regulates oxidative and endoplasmic reticulum stress in pancreatic cancer cells. Mol Cancer Res. 2014 Apr;12(4):527-538.
[3] Hedrick E, Lee SO, Kim G, et al. Nuclear Receptor 4A1 (NR4A1) as a Drug Target for Renal Cell Adenocarcinoma. PLoS One. 2015 Jun 2;10(6):e0128308.
[4] Lacey A, Hedrick E, Li X, et al. Nuclear receptor 4A1 (NR4A1) as a drug target for treating rhabdomyosarcoma (RMS). Oncotarget. 2016 May 24;7(21):31257-69.
[5] Hedrick E, Li X, Cheng Y, et al. Potent inhibition of breast cancer by bis-indole-derived nuclear receptor 4A1 (NR4A1) antagonists. Breast Cancer Res Treat. 2019 Aug;177(1):29-40.
[6] Lee SO, Li X, Hedrick E, et al. Diindolylmethane analogs bind NR4A1 and are NR4A1 antagonists in colon cancer cells. Mol Endocrinol. 2014 Oct;28(10):1729-39.
[7] Andey T, Patel A, Jackson T, et al. 1,1-Bis (3'-indolyl)-1-(p-substitutedphenyl)methane compounds inhibit lung cancer cell and tumor growth in a metastasis model. Eur J Pharm Sci. 2013 Oct 9;50(2):227-41.
[8] Deng Y, Xuan R, Qiu Z, et al. Nuclear receptor 4A1 facilitates complete Freund's adjuvant-induced inflammatory pain in rats by promoting ferroptosis in spinal glial cells. Brain Behav Immun. 2025 Mar;125:92-109.