EMD638683 est un inhibiteur sélectif de la kinase 1 induite par le sérum et les glucocorticoïdes (SGK1) (IC50=3μM)[1]. EMD638683 peut réduire le niveau de phosphorylation de mTOR et de 4EBP1, régulant ainsi la prolifération cellulaire et la survie[2]. EMD638683 possède des capacités antitumorales[3]. EMD638683 possède également l'effet de protéger la fonction cardiaque[4].
Le traitement in vitro combiné de cellules de cancer du sein MCF-7 avec EMD638683 (50μM) et des conjugués d'albumine de testostérone (100nM) pendant 24 heures a significativement augmenté l'apoptose et activé davantage l'activité de Caspase-3[5]. Le pré-traitement avec EMD638683 (50μM) aux cellules épithéliales tubulaires rénales humaines HK-2 stimulées par du glucose élevé (30mmol/L) pendant 72 heures a significativement inhibé la phosphorylation de SGK1 et la voie de pyroptose médiée par NLRP3/caspase-1/GSDMD-N, réduit la production de facteurs pro-inflammatoires et l'apoptose induite par le glucose élevé[6].
In vivo, EMD638683 (20mg/kg) a été administré par voie orale une fois par jour pour prétraiter des rats atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) induite par la monocrotaline (MCT; 60mg/kg). EMD638683 a significativement inhibé l'activité de SGK1, atténué l'augmentation de la pression systolique ventriculaire droite (PSVD) et de l'indice d'hypertrophie ventriculaire droite (IHVD), et amélioré le remodelage vasculaire pulmonaire induit par MCT[7]. EMD638683 (600mg/kg/jour) a été administré en continu à des rats de type sauvage atteints de cancer du côlon chimio-induit par injection intra-péritonéale de 1,2-diméthylhydrazine (DMH; 20mg/kg) combinée à du sulfate de dextrane sodique (DSS) dans l'eau de boisson. EMD638683 a significativement inhibé la croissance des tumeurs du côlon, réduit le nombre de tumeurs du côlon, réduit le nombre de tumeurs et augmenté la longueur du côlon[8].
References:
[1] Ackermann TF, Boini KM, Beier N, et al. EMD638683, a novel SGK inhibitor with antihypertensive potency. Cell Physiol Biochem. 2011;28(1):137-46.
[2] Schmid E, Stagno MJ, Yan J, et al. Serum and Glucocorticoid Inducible Kinase 1-Sensitive Survival, Proliferation and Migration of Rhabdomyosarcoma Cells. Cell Physiol Biochem. 2017;43(3):1301-1308.
[3] Schmidt S, Liu G, Liu G, et al. Enhanced Orai1 and STIM1 expression as well as store operated Ca2+ entry in therapy resistant ovary carcinoma cells. Oncotarget. 2014 Jul 15;5(13):4799-810.
[4] Wester M, Heller A, Gruber M, et al. Glucocorticoid stimulation increases cardiac contractility by SGK1-dependent SOCE-activation in rat cardiac myocytes. PLoS One. 2019 Sep 9;14(9):e0222341.
[5] Liu G, Honisch S, Liu G, et al. Inhibition of SGK1 enhances mAR-induced apoptosis in MCF-7 breast cancer cells. Cancer Biol Ther. 2015;16(1):52-9.
[6] Shi X, Zou W, Li X, et al. SGLT2 inhibition attenuates diabetic tubulopathy by suppressing SGK1-mediated pyroptosis. Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Sep 15;16:1620230.
[7] Xi X, Liu S, Shi H, et al. Serum-glucocorticoid regulated kinase 1 regulates macrophage recruitment and activation contributing to monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Toxicol. 2014 Dec;14(4):368-78.
[8] Towhid ST, Liu GL, Ackermann TF, et al. Inhibition of colonic tumor growth by the selective SGK inhibitor EMD638683. Cell Physiol Biochem. 2013;32(4):838-48.