EW-7197 est un inhibiteur oralement biodisponible de la sérine/thréonine kinase, le récepteur de type 1 du facteur de croissance transformant (TGF)-bêta (TGFBR1), également connu sous le nom d'activine receptor-like kinase 5 (ALK5), avec une valeur IC50 de 12,9 nM[1]. L'EW-7197 exerce des propriétés anti-inflammatoires et anti-fibrotiques [2][4][5] et a également démontré une activité antitumorale robuste dans divers modèles de cancer, y compris le cancer du pancréas et le cancer du sein [3][6].
In vitro, des cellules de neuroblastome SH-SY5Y prétraitées avec l'EW-7197 (50 nM, 100 nM, 150 nM) pendant 24 h ont montré un effet neuroprotecteur contre la neurotoxicité induite par l'Aβ. Le prétraitement des cellules microgliales BV-2 avec 100 nM d'EW-7197 pendant 4 h avant l'exposition à 2 μM d'Aβ a entraîné une atténuation significative de la production de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-1β) par rapport au groupe témoin Aβ. Les résultats montrent que l'EW-7197 pourrait être une approche alternative pour moduler sélectivement les réponses neuroinflammatoires induites par l'Aβ dans la microglie des patients atteints de la maladie d'Alzheimer en ciblant la signalisation TGF-β [2]. Les lignées cellulaires de cancer du pancréas MIA PaCa-2 et PANC-1 traitées avec l'EW-7197 (10 μM) pendant 72 heures ont vu leur viabilité et leur prolifération inhibées. L'effet thérapeutique de l'EW-7197 sur le cancer du pancréas a été significativement renforcé lorsqu'il était appliqué en combinaison avec la gemcitabine (0,1 μM) pendant 48 heures supplémentaires [3]. La fibrose hépatocellulaire a été induite dans les cellules stellaires hépatiques humaines (LX-2) et les hépatocytes de souris Alpha mouse liver 12 (AML12) en utilisant le TGF-β (2 ng/mL). Les cellules ont ensuite été traitées avec l'EW-7197 (0,5 μM) pendant 24 h. L'EW-7197 a démontré des effets anti-fibrotiques significatifs dans les cellules LX-2 et AML12, réduisant considérablement l'expression des marqueurs de fibrose (tels que α-SMA, Col I et p-SMAD2/3) induits par le TGF-β et restaurant partiellement l'activité d'Erk et d'Akt [4].
In vivo, l'EW-7197 (5 mg/kg/jour) administré par gavage oral chez des souris atteintes de colite induite par le sulfate de dextrane sodique (DSS) pendant 7 jours a amélioré les symptômes cliniques de la colite et atténué les dommages histologiques aux tissus du côlon en régulant l'expression des gènes inflammatoires ainsi que l'équilibre oxydant/antioxydant chez les souris atteintes de colite [5]. L'EW-7197 (10 mg/kg) ou le véhicule (solution gastrique simulée) a été administré par voie orale cinq fois par semaine pendant 2 semaines à des rats modèles de maladie de La Peyronie (PD). L'EW-7197 a induit une régression significative des plaques fibreuses chez les rats PD in vivo grâce à une réduction de l'infiltration des cellules inflammatoires et une diminution de l'expression de la phospho-Smad2, ce qui a rétabli la fonction érectile [6]. L'EW-7197 (2,5 mg/kg) a été administré par voie orale à un modèle murin syngénique BALB/c de greffe allogénique 4T1-Luc pendant deux semaines pour étudier si l'EW-7197 bloque la signalisation TGF-β induite par les radiations dans le cancer du sein. Les résultats ont montré que le traitement par l'EW-7197 a surmonté les limites de la radiothérapie dans le traitement du cancer du sein en inhibant le stress oxydatif, l'EMT, les cellules souches cancéreuses (CSC) et la fibrose [7].
References:
[1] Son J Y, Park S Y, Kim S J,et al. EW-7197, a novel ALK-5 kinase inhibitor, potently inhibits breast to lung metastasis. Mol Cancer Ther. 2014 Jul;13(7):1704-16.
[2] Tiong S Q, Mohgan R N, Quek J Y, et al. Inhibition of the Transforming Growth Factor-β Signaling Pathway Confers Neuroprotective Effects on Beta-Amyloid-Induced Direct Neurotoxicity and Microglia-Mediated Neuroinflammation. Neurol Res Int. 2025 Jan 30:2025:8948290.
[3] Lee J E, Lee P, Yoon Y C, et al. EW-7197, TGF-β receptor I inhibitor, augments the sensitization of the anti-cancer activity of gemcitabine in pancreatic cancer. Biomed Pharmacother. 2023 Jun:162:114716.
[4] Ha K B, Lee E S, Park N W, et al. Beneficial Effects of a Curcumin Derivative and Transforming Growth Factor-β Receptor I Inhibitor Combination on Nonalcoholic Steatohepatitis. Diabetes Metab J. 2023 Jul;47(4):500-513
[5] Binabaj M M, Asgharzadeh F, Avan A, et al. EW-7197 prevents ulcerative colitis-associated fibrosis and inflammation. J Cell Physiol. 2019 Jul;234(7):11654-11661.
[6] Song K M, Chung D Y, Choi M J, et al. EW-7197, a Novel, Orally Bioavailable Activin Receptor-Like Kinase 5 Inhibitor, Promotes Regression of Fibrotic Plaques in a Rat Model of Peyronie's Disease. World J Mens Health. 2020 Oct;38(4):552-563.
[7] Park J Y, Choi J W, Cho I Y, Sheen Y Y. Radiotherapy-induced oxidative stress and fibrosis in breast cancer are suppressed by vactosertib, a novel, orally bioavailable TGF-β/ALK5 inhibitor. Sci Rep. 2022 Sep 27;12(1):16104.