PROTAC HK2 Degrader-1 est un chimère de ciblage de protéolyse (PROTAC) qui vise l'hexokinase 2 (HK2). On l'obtient en couplant la lonidamine, un inhibiteur d'HK2, à la thalidomide, ligand d'E3 ubiquitine ligase CRBN, via la jonction chimique[1]. PROTAC HK2 Degrader-1 dégrade spécifiquement HK2 par la voie ubiquitine-protéasome[2]. Résultat : la glycolyse est bloquée, les mitochondries sont endommagées et les cellules meurent de mort immunogène. On l'utilise beaucoup à rechercher, à traiter le cancer du sein[3,4,5].
Le traitement in vitro avec PROTAC HK2 Degrader-1 (0.1, 0.5, 1.25, 2.5, 5μM) pendant 72h aux cellules ES2 et ES2TR120 a réduit de manière dose-dépendante la viabilité de cellule, avec un effet inhibiteur maximal à 1,25µM. Le traitement avec PROTAC HK2 Degrader-1 (1.25μM) aux cellules ES2TR120 pendant 48h a considérablement diminué le taux de consommation d'oxygène mitochondrial (OCR)[6]. Le traitement avec PROTAC HK2 Degrader-1 (0.5μM) à HCAECs pendant 36h a significativement réduit la hausse du lactate observée après stimulation avec les lipoprotéines de basse densité oxydées (ox-LDL)[7].
In vivo, PROTAC HK2 Degrader-1 (5mg/kg; tous les deux jours) a été administré via l'injection intra-péritonéale aux rats ApoeKO nourris avec une alimentation riche en graisses. Ce produit diminue considérablement la gravité des lésions d'athérosclérose[7].
References:
[1] Sang R, Fan R, Deng A, et al. Degradation of hexokinase 2 blocks glycolysis and induces GSDME-dependent pyroptosis to amplify immunogenic cell death for breast cancer therapy[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2023, 66(13): 8464-8483.
[2] Huang H, Deng A, Pan F, et al. PROTAC-mediated regulation of programmed cell death: From molecular mechanisms to therapeutic breakthroughs[J]. The Innovation, 2026.
[3] Chao Y L, Wang S, Luo L, et al. HIF-1α exerts a double-edged sword regulatory role in hippocampal neuronal PANoptosis of Alzheimer's disease through HK2/VDAC1/NLRP3 axis and RIPK3 signal[J]. 2025.
[4] Gao H, He Z, Chen J, et al. Macrocyclic Peptide-Based Dual-Sensor Platform for Linkage-Specific Visualization of Ubiquitin Chain Assembling in Live Cells[J]. Analytical Chemistry, 2025, 97(4): 2351-2358.
[5] Zhang T, Zhou W, Fan T, et al. Lactic acid metabolism: gynecological cancer's Achilles’ heel[J]. Discover Oncology, 2025, 16(1): 657.
[6] Lin T Y, Gu S Y, Lin Y H, et al. Paclitaxel-resistance facilitates glycolytic metabolism via Hexokinase-2-regulated ABC and SLC transporter genes in ovarian clear cell carcinoma[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2024, 180: 117452.
[7] Dong M, Zhang Y, Chen M, et al. ASF1A-dependent P300-mediated histone H3 lysine 18 lactylation promotes atherosclerosis by regulating EndMT[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2024, 14(7): 3027-3048.