Apratastat

Apratastat est un inhibiteur double oral, actif et réversible. Apratastat supprime l'activité de l'enzyme convertissant le facteur de nécrose tumorale-α (TACE; IC₅₀=81.7ng/mL) et des métalloprotéinases matricielles (MMPs)^[1-2]. Apratastat présente un potentiel thérapeutique dans le traitement du cancer et de l'arthrite rhumatoïde^[3-4].

Le traitement in vitro avec Apratastat (20μM) aux cellules de cancer du sein SUM149 pendant 3 jours a inhibé la croissance cellulaire^[5]. Le pré-traitement avec Apratastat (25μM) aux cellules de cancer du poumon non à petites cellules NCI-H358 pendant 24 à 48 heures a supprimé la migration tumorale induite par la radiothérapie, en inhibant la phosphorylation de EphA2 S897 liée à la voie MAPK^[6].

In vivo, dans un modèle de lésion pulmonaire associée à COVID-19 chez les rats C57BL/6, Apratastat (10mg/kg) a été administré par injection intra-péritonéale (à 4 et 16 heures) ou par voie intranasale (à 24 heures). Apratastat a amélioré significativement les analyses histopathologiques pulmonaires et atténué les caractéristiques de la lésion pulmonaire, telles que l'oedème, la fibrose et la congestion vasculaire^[7]. Dans un modèle de rats diabétiques OVE26, Apratastat (10mg/kg; deux fois par jour) a été administré par injection intra-péritonéale pendant trois jours consécutifs. Apratastat a inhibé significativement l'activité de ADAM17 dans le cortex rénal, réduit l'expression de Nox4 et l'activité de NADPH oxydase, atténuant ainsi la progression de la lésion rénale liée au diabète^[8].

References:
[1] Talele TT, Khedkar SA, Rigby AC. Successful applications of computer aided drug discovery: moving drugs from concept to the clinic. Curr Top Med Chem. 2010;10(1):127-41.
[2] Shu C, Zhou H, Afsharvand M, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of apratastat: a population-based approach. J Clin Pharmacol. 2011 Apr;51(4):472-81.
[3] Moss ML, Sklair-Tavron L, Nudelman R. Drug insight: tumor necrosis factor-converting enzyme as a pharmaceutical target for rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008 Jun;4(6):300-9.
[4] Sharma A, Bender S, Zimmermann M, et al. Secretome Signature Identifies ADAM17 as Novel Target for Radiosensitization of Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2016 Sep 1;22(17):4428-39.
[5] Mezil L, Berruyer-Pouyet C, Cabaud O, et al. Tumor selective cytotoxic action of a thiomorpholin hydroxamate inhibitor (TMI-1) in breast cancer. PLoS One. 2012;7(9):e43409.
[6] Waller V, Tschanz F, Winkler R, et al. The role of EphA2 in ADAM17- and ionizing radiation-enhanced lung cancer cell migration. Front Oncol. 2023 Mar 14;13:1117326.
[7] Lartey NL, Valle-Reyes S, Vargas-Robles H, et al. ADAM17/MMP inhibition prevents neutrophilia and lung injury in a mouse model of COVID-19. J Leukoc Biol. 2022 Jun;111(6):1147-1158.
[8] Ford BM, Eid AA, Göőz M, et al. ADAM17 mediates Nox4 expression and NADPH oxidase activity in the kidney cortex of OVE26 mice. Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Aug 1;305(3):F323-32.