EPZ020411 hydrochloride est un inhibiteur hautement sélectif et biodisponible par voie orale de la protéine arginine méthyltransférase 6 (PRMT6), sa valeur d'IC50 est 10nM[1]. PRMT6 régule l'expression génique par voie de catalyser la diméthylation asymétrique de l'histone H3 sur l'arginine 2 (H3R2) et joue les rôles critiques dans la régulation de la fonction des cellules de souches, le contrôle de la prolifération et la différenciation[2]. EPZ020411 hydrochloride présente une sélectivité pour PRMT6 par rapport à RPMT1 et RPMT8 et est couramment utilisé dans les études de la régulation épigénétique, le cancer et la protection contre la perte auditive[3,4].
Le traitement in vitro avec EPZ020411 hydrochloride (1, 10, 20, 50, 100, 1000μM) aux cellules microgliales murines BV2 pendant 24h a montré que les concentrations de 50µM et plus inhibaient significativement la viabilité des cellules BV2[5]. Le traitement avec EPZ020411 (10μM) aux neurones corticaux primaires de rat surexprimant HTT 548-17Q et EGFP-PRMT6 pendant 24h a inversé l'augmentation du niveau de méthylation de l'arginine de Huntingtin (HTT) induite par la surexpression de PRMT6[6]. Le traitement avec EPZ020411 hydrochloride (4μM) aux cellules de cancer colorectal SW480 proficientes en réparation des mésappariements (MMR) pendant 24h a significativement atténué l'assemblage des complexes MutSα et MutSβ[7].
EPZ020411 hydrochloride (10mg/kg; une fois par jour) administré in vivo par injection intra-péritonéale aux rats BALB/c portant des xénogreffes sous-cutanées de cellules de cancer colorectal murin (MSS) CT26 stables microsatellitales pendant 3 semaines a considérablement inhibé la croissance tumorale[7].
References:
[1] MITCHELL L H, DREW A E, RIBICH S A, et al. Aryl pyrazoles as potent inhibitors of arginine methyltransferases: identification of the first PRMT6 tool compound[J]. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6(6): 655-659.
[2] OKUNO K, AKIYAMA Y, SHIMADA S, et al. Asymmetric dimethylation at histone H3 arginine 2 by PRMT6 in gastric cancer progression[J]. Carcinogenesis, 2019, 40(1): 15-26.
[3] WANG J, XIAO Z, LI P, et al. PRMT6-CDC20 facilitates glioblastoma progression via the degradation of CDKN1B[J]. Oncogene, 2023, 42(14): 1088-1100.
[4] LI J, LIU C, QIU S, et al. Epigenetic modifications in sensorineural hearing loss: protective mechanisms and therapeutic potential[J]. Current Medical Science, 2025, 45(3): 415-429.
[5] HUA T, KONG E, ZHANG H, et al. PRMT6 deficiency or inhibition alleviates neuropathic pain by decreasing glycolysis and inflammation in microglia[J]. Brain, Behavior, and Immunity, 2024, 118: 101-114.
[6] MIGAZZI A, SCARAMUZZINO C, ANDERSON E N, et al. Huntingtin-mediated axonal transport requires arginine methylation by PRMT6[J]. Cell Reports, 2021, 35(2).
[7] DUAN J, CHEN T, LI Q, et al. Protein arginine methyltransferase 6 enhances immune checkpoint blockade efficacy via the STING pathway in MMR-proficient colorectal cancer[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2025, 13(3): e010639.