GW2580

GW2580 est un inhibiteur sélectif et bioavailable par voie orale du récepteur du facteur de stimulation de la colonie de type 1 (CSF-1R), sa valeur d'IC50 est 30nM, et inhibe complètement la kinase c-Fms humaine à 0,06µM^[1]. CSF-1R (c-Fms) est une kinase réceptrice à tyrosine de la famille des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes, jouant un rôle crucial dans l'hématopoïèse, en régulant la prolifération, la survie cellulaire et la maturation de la microglie et des monocytes, et en contrôlant la réponse immunitaire globale ^[2]. GW2580 a été prouvé qu'il inhibe la signalisation CSF-1R dans les cellules épithéliales, réduit l'expansion des cellules myéloïdes (MDSCs) et atténué le micro-environnement immunosuppresseur^[3-4].

In vitro, GW2580 (10, 100, et 1000nM; 6; 24, 48, et 72h) a inhibé de manière dose-dépendante la viabilité cellulaire des macrophages dérivés de la moelle osseuse de rat (BMDMs) stimulés par le facteur de stimulation de la colonie de type 1 (CSF-1), sa valeur est approximativement 100nM ^[5]. Le traitement avec GW2580 (0-5μM; 48h) a significativement inhibé l'expression de Ndufs8, Prdx2, Prdx5, et Gpx4 dans la microglie primaire de rat stimulée par CSF1, sans affecter la viabilité cellulaire^[6].

In vivo, après le traitement avec GW2580 (60mg/kg/jour pendant 14 jours; gavage oral), le nombre total de cellules myéloïdes CD45⁺CD11b⁺ dans les tumeurs de rats implantés par voie sous-cutanée avec des cellules tumorales 3LL a diminué de plus du double, et les cellules CD11b⁺F4/80⁺TAM ont également réduit de plus du double ^[5]. Le traitement avec GW2580 (0.1% régime, 150mg/kg/jour; 1 semaine) pouvait améliorer la fonction motrice des rats atteints de lésion de la moelle épinière (SCI), inhiber la prolifération de la microglie murine, réguler la réactivité neuroglique et augmenter la densité des fibres myéliniques intactes dans la lésion de la queue^[7].

References:
[1] Conway JG, McDonald B, Parham J, et al. Inhibition of colony-stimulating-factor-1 signaling in vivo with the orally bioavailable cFMS kinase inhibitor GW2580. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(44):16078-16083.
[2] Hume D A, MacDonald K P A. Therapeutic applications of macrophage colony-stimulating factor-1 (CSF-1) and antagonists of CSF-1 receptor (CSF-1R) signaling[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2012, 119(8): 1810-1820.
[3] Fermi V, Warta R, Wöllner A, et al. Effective reprogramming of patient-derived M2-polarized glioblastoma-associated microglia/macrophages by treatment with GW2580[J]. Clinical Cancer Research, 2023, 29(22): 4685-4697.
[4] Kuhn S, Yang J, Ronchese F. Monocyte-derived dendritic cells are essential for CD8+ T cell activation and antitumor responses after local immunotherapy[J]. Frontiers in immunology, 2015, 6: 584.
[5] Priceman SJ, Sung JL, Shaposhnik Z, et al. Targeting distinct tumor-infiltrating myeloid cells by inhibiting CSF-1 receptor: combating tumor evasion of antiangiogenic therapy. Blood. 2010;115(7):1461-1471.
[6] Soto-Diaz K, Vailati-Riboni M, Louie AY, McKim DB, Gaskins HR, Johnson RW, Steelman AJ. Treatment With the CSF1R Antagonist GW2580, Sensitizes Microglia to Reactive Oxygen Species. Front Immunol. 2021 Nov 26;12:734349.
[7] Poulen G, Aloy E, Bringuier C M, et al. Inhibiting microglia proliferation after spinal cord injury improves recovery in mice and nonhuman primates[J]. Theranostics, 2021, 11(18): 8640.