INCB28060 est un inhibiteur c-Met hautement puissant et bioavailale par voie orale, sa valeur d'IC50 est 0,13nM. INCB28060 est utilisé pour traiter les adultes atteints de cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) métastatiques (comprendre ceux présentant des mutations de CPNPC dues au saut de l'exon 14 du gène MET)[2]. INCB28060 a également démontré une activité antitumorale signficative dans des modèles précliniques de divers cancers (comprendre le gliome[3], et le cholangiocarcinome intrahépatique)[4]
Le pré-traitement in vitro avec INCB28060 (0–5nM) pendant 30 minutes à 2 heures sur les cellules endothéliales veineuses ombilicales humaines (HUVECs) et des monocytes THP-1, suivi d'une stimulation avec LPS (200ng/ml) pendant 24 heures, inhibe significativement l'expression des molécules d'adhésion, réduit la libération de facteurs pro-inflammatoires et atténue la réponse inflammatoire[5]. Le pré-traitement avec INCB28060 (10μM) aux cellules HepG2, Huh7, HeLa, et MCF-7 pendant 30 minutes, suivi d'une incubation avec différentes concentrations de doxorubicine (DOX), permet à INCB28060 d'améliorer significativement l'activité apoptotique de DOX contre les cellules cancéreuses[6].
In vivo, l'administration orale de INCB28060 (10mg/kg) une fois par jour à un modèle murin de métastase cérébrale de CPNPC inhibe significativement la survenue de métastase cérébrales et prolonge la durée de vie des rats[7]. Dans un modèle murin de lésion hépatique aiguë induite par la diéthylnitrosamine, l'administration orale de INCB28060 (5 mg/kg) réduit significativement les activités de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) et de la lactat déshydrogénase (LDH) dans le sérum. INCB28060 atténue également le ballonnement et l'apoptose des hépatocytes, réduit la production et la libération de cytokines pro-inflammatoires, et diminue l'infiltration des cellules inflammatoires dans le foie[8].
References:
[1] Liu X, Wang Q, Yang G, et al. A novel kinase inhibitor, INCB28060, blocks c-MET-dependent signaling, neoplastic activities, and cross-talk with EGFR and HER-3. Clin Cancer Res. 2011 Nov 15;17(22):7127-38.
[2] Bi B, Zhan J, Fan B, et al. The pharmacokinetics of capmatinib and its efficacy in non-small cell lung cancer treatment: a narrative review. Transl Lung Cancer Res. 2025 Jul 31;14(7):2842-2852.
[3] Zuckermann M, He C, Andrews J, et al. Capmatinib is an effective treatment for MET-fusion driven pediatric high-grade glioma and synergizes with radiotherapy. Mol Cancer. 2024 Jun 7;23(1):123.
[4] Gautschi O, Menon R, Bertrand M, et al. Capmatinib and Osimertinib Combination Therapy for EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2020 Jan;15(1):e13-e15.
[5] Park HS, Abd El-Aty AM, Jeong JH, et al. Capmatinib suppresses LPS-induced interaction between HUVECs and THP-1 monocytes through suppression of inflammatory responses. Biomed J. 2023 Apr;46(2):100534.
[6] Shaker ME, Shaaban AA, El-Shafey MM, et al. The selective c-Met inhibitor capmatinib offsets cisplatin-nephrotoxicity and doxorubicin-cardiotoxicity and improves their anticancer efficacies. Toxicol Appl Pharmacol. 2020 Jul 1;398:115018.
[7] Xia S, Duan W, Xu M, et al. Mesothelin promotes brain metastasis of non-small cell lung cancer by activating MET. J Exp Clin Cancer Res. 2024 Apr 3;43(1):103.
[8] Shaker ME, Ashamallah SA, El-Mesery M, et al. The novel c-Met inhibitor capmatinib mitigates diethylnitrosamine acute liver injury in mice. Toxicol Lett. 2016 Nov 2;261:13-25.