Midostaurin (PKC412) est un inhibiteur de tyrosine kinase oral à des cibles multiples qui inhibe plusieurs kinases (comprendre FLT3, KIT, PDGFR, et VEGFR (IC50 = 22-500nM))[1-2]. Midostaurin inhibe de manière compétitive la liaison de ATP aux kinases, bloquant ainsi la prolifération des cellules tumorales et favorisant l'apoptose [3]. Midostaurin est communément utilisé (AML) présentant des mutations FLT3[4].
Dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), Midostaurin (1µM; 72h) a significativement réduit la population de cellules T CD4+CD25+FOXP3+ et l'expression de mRNA FOXP3 dans PBMCs[5]. Dans les cellules MDA -MB-468, Midostaurin (1µM; 72h) inhibe directement les kinases Aurora A et B et réduit par la suite la viabilité cellulaire dans les cellules de cancer du sein triple négatif (TNBC)[6]. Dans les cellules HMC-1, le ponatinib coopère avec Midostaurin (0-0.1µM; 48h) pour induire une inhibition de la croissance et l'apoptose[7].
Dans le modèle de tumeur xénogreffe de cellules CT26 chez le rat, le traitement avec Midostaurin (100mg/kg; po; 7j) a significativement inhibé la croissance tumorale [8]. Dans le modèle de tumeur xénogreffe de cellules HL-60 chez le rat, le traitement combinant l'acide rétinoïque tout-trans avec Midostaurin (50mg/kg; po; 10j) a considérablement inhibé la croissance tumorale [9].
References:
[1]. Fabbro D, Buchdunger E, Wood J, et al. Inhibitors of protein kinases: CGP 41251, a protein kinase inhibitor with potential as an anticancer agent[J]. Pharmacology & therapeutics, 1999, 82(2-3): 293-301.
[2]. Fabbro D, Ruetz S, Bodis S, et al. PKC412-a protein kinase inhibitor with a broad therapeutic potential[J]. Anti-cancer drug design, 2000, 15(1): 17-28.
[3]. Gallogly M M, Lazarus H M, Cooper B W. Midostaurin: a novel therapeutic agent for patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia and systemic mastocytosis[J]. Therapeutic advances in hematology, 2017, 8(9): 245-261.
[4]. Levis M. Midostaurin approved for FLT3-mutated AML[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2017, 129(26): 3403-3406.
[5]. Gutierrez L, Jang M, Zhang T, et al. Midostaurin reduces regulatory T cells markers in acute myeloid leukemia[J]. Scientific reports, 2018, 8(1): 17544.
[6]. Kawai M, Nakashima A, Kamada S, et al. Midostaurin preferentially attenuates proliferation of triple-negative breast cancer cell lines through inhibition of Aurora kinase family[J]. Journal of biomedical science, 2015, 22(1): 48.
[7]. Gleixner K V, Peter B, Blatt K, et al. Synergistic growth-inhibitory effects of ponatinib and midostaurin (PKC412) on neoplastic mast cells carrying KIT D816V[J]. Haematologica, 2013, 98(9): 1450.
[8]. Lai C T, Chi C W, Wu S H, et al. Midostaurin modulates tumor microenvironment and enhances efficacy of anti-PD-1 against colon cancer[J]. Cancers, 2022, 14(19): 4847.
[9]. Lu H, Weng X, Sheng Y, et al. Combination of midostaurin and ATRA exerts dose-dependent dual effects on acute myeloid leukemia cells with wild type FLT3[J]. BMC cancer, 2022, 22(1): 749.