ML-290 est une le premier agoniste allostérique biaisé de petite molécule, puissant, sélectif et métaboliquement stable, du récepteur à la relaxine RXFP1, sa valeur d'EC50 est 94nM[1,2]. ML-290 est métaboliquement stable et communément utilisé dans la recherche des maladies liées à la fibrose et à l'inflammation, telles que la maladie rénale chronique et la fibrose hépatique[2,3].
Le traitement in vitro avec ML-290 (1μM) aux fibroblastes cardiaques humains (HCF) pendant 72 heures a favorisé l'expression de MMP-2 et inhibé la phosphorylation induite par TGF-β1 des protéines Smad2 et Smad3[1]. Dans les cellules étoilées hépatiques humaines (HSCs), le traitement avec ML-290 (5μM) pendant 72 heures a réduit l'expression du gène COL1A1 tout en augmentant l'expression de MMP1 et PPARGC1A[4]. Dans les cellules LX-2, un traitement de 24 heures avec ML-290 (100μM) a réduit la régulation de l'expression de mRNA RXFP1 de 9.8 ± 6.4-fois[5]. Dans les cellules HEK293T transfectées de manière transitoire avec deux variantes du récepteur RXFP1 de lapin (R1-RXFP1 et R2-RXFP2), le traitement avec ML-290 (5μM) pendant 60 minutes a efficacement stimulé la production d'AMP cyclique, bien que avec une puissance moindre par rapport à son effet sur RXFP1 humain[6].
In vivo, une seule injection intra-péritonéale de ML-290 (37mg/kg) concurrement avec CCl4 chez les rats humanisés hRXFP1/hRXFP1 a significativement supprimé l'augmentation de la régulation des gènes profibrotiques (Acta2, Col1a1, et Tgfb1) dans le foie 20 heures après le traitement[4]. L'administration intraveineuse de ML-290 (100μg/25 g de poids corporel) chez les rats féminins humanisés hRXFP1/hRXFP1 a significativement augmenté la fréquence cardiaque entre 26 et 40 minutes après l'injection intra-péritonéale de ML-290 (30mg/kg; une fois par jour) pendant 5 jours chez les rats humanisés hRXFP1/hRXFP1 a considérablement réduit l'apoptose rénale et inhibé l'activité d' Erk1/2[8].
References:
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