MLN4924

MLN4924 est un inhibiteur puissant et sélectif de la NEDD8-activating enzyme (NAE) (IC50 = 4 nM) [1,2], et est sélectif par rapport aux enzymes étroitement liées UAE, SAE, UBA6 et ATG7 (IC50 = 1,5, 8,2, 1,8 et >10 µM, respectivement) [2]. MLN4924 possède un mécanisme d'action multifacette caractérisé par l'induction de la re-réplication et des dommages de l'ADN, l'augmentation du stress oxydatif, l'inhibition de l'activité NF-κB, la mort cellulaire apoptotique et la sénescence cellulaire [3].

Le traitement des cellules HCT-116 par MLN4924 pendant 24 heures a entraîné une diminution dose-dépendante des thioesters Ubc12-NEDD8 et des conjugués NEDD8-culline, avec une IC50 < 0,1 µM [2], entraînant une augmentation réciproque de l'abondance des substrats CRL connus CDT1, p27 et NRF2 (également connu sous le nom de NFE2L2), c-Jun27, HIF1α, cycline E29, CDC25A, EMI1 (également connu sous le nom de FBXO5) et IκBα phosphorylé, mais pas des substrats non-CRL [2]. Le traitement par MLN4924 des lignées cellulaires dérivées de tumeurs humaines, y compris HCT-116 (côlon), Calu-6 (poumon), SKOV-3 (ovaire), H460 (poumon), DLD-1 (côlon), CWR22 (prostate) et OCI-LY19 (lymphome), a entraîné des phénotypes défectueux en phase S [2]. Une inhibition puissante de la viabilité cellulaire par MLN4924 a été observée dans 17 lignées cellulaires de lymphome testées dans un essai de viabilité ATPlite, avec des valeurs EC50 de 10 à 244 nM [1].

Dans les xénogreffes OCI-Ly10, une augmentation dose- et temps-dépendante des niveaux de pIκBα a été observée après le traitement par MLN4924 (10, 30 ou 60 mg/kg, sous-cutané), avec un pic d'élévation se produisant 2 heures après la dose et des niveaux revenant à la ligne de base 8 heures après la dose. Une conséquence de l'inhibition de NAE et de la signalisation NF-κB dans les xénogreffes OCI-Ly10 a été l'induction de l'apoptose 8 à 12 heures après une dose unique de 60 mg/kg de MLN4924, comme en témoigne la détection de la caspase-3 clivée [1]. Une dose unique de MLN4924 a entraîné une diminution dose- et temps-dépendante des niveaux de NEDD8-culline dès 30 minutes après l'administration de MLN4924 (10, 30 ou 60 mg/kg, sous-cutané), avec un effet maximal 1 à 2 heures après la dose chez les souris porteuses de tumeurs HCT-116 [2].

References:
[1]. Milhollen M A, Traore T, Adams-Duffy J, et al. MLN4924, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, is active in diffuse large B-cell lymphoma models: rationale for treatment of NF-κB-dependent lymphoma[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2010, 116(9): 1515-1523.
[2]. Soucy T A, Smith P G, Milhollen M A, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer[J]. Nature, 2009, 458(7239): 732-736.
[3]. Nawrocki S T, Griffin P, Kelly K R, et al. MLN4924: a novel first-in-class inhibitor of NEDD8-activating enzyme for cancer therapy[J]. Expert opinion on investigational drugs, 2012, 21(10): 1563-1573.