NSC232003 est un petit inhibiteur moléculaire ciblant UHRF1[1]. NSC232003 se lie à la poche de reconnaissance de la 5-méthylcytosine du domaine SRA de UHRF1, perturbant ainsi l'interaction entre UHRF1 et DNMT1 et entraînant une diminution du niveau de méthylation de DNA intracelluaire[2-3]. NSC232003 est principalement utilisé dans les interventions tumorales et épigénétiques [4].
Dans les cellules NRK-49F, NSC232003 (50μM; 1h) a significativement réduit l'hyperméthylation de KLF15 induite par TGF-β1, tout en diminuant l'expression de α-SMA et de la fibronectine[5]. Dans les fibroblastes, NSC232003 (5μM; 4h) exerce un effet antifibrotique notable en inhibant l'expression protéique des marqueurs de fibrose [6].
Dans le modèle de rats xénogreffés avec des cellules KYSE450, NSC232003 (5 mg/kg; ip; 3 semaines) a significativement inhibé l'activité d'UHRF1. Associé à l'inhibiteur de DNMT SGI-1027, il a plus efficacement supprimé l'expression de NKX2-5/LHX1 et la croissance tumorale en perturbant la boucle de rétroaction positive UHRF1-DNMT [7].
References:
[1]. Myrianthopoulos V, Cartron P F, Liutkevičiūtė Z, et al. Tandem virtual screening targeting the SRA domain of UHRF1 identifies a novel chemical tool modulating DNA methylation[J]. European journal of medicinal chemistry, 2016, 114: 390-396.
[2]. Patnaik D, Estève P O, Pradhan S. Targeting the SET and RING-associated (SRA) domain of ubiquitin-like, PHD and ring finger–containing 1 (UHRF1) for anti-cancer drug development[J]. Oncotarget, 2018, 9(40): 26243.
[3]. Song Y, Liu H, Xian Q, et al. Mechanistic insights into UHRF1‑mediated DNA methylation by structure‑based functional clarification of UHRF1 domains[J]. Oncology Letters, 2023, 26(6): 542.
[4]. Kim A, Benavente C A. Oncogenic roles of UHRF1 in cancer[J]. Epigenomes, 2024, 8(3): 26.
[5]. Gu Y, Lv S, Huang X, et al. Inhibition of epigenetic regulator UHRF1 attenuates renal fibrosis and retains transcription factor Krüppel-like factor 15 expression[J]. Cell Death Discovery, 2025, 11(1): 270.
[6]. Cheng D, Wang Y, Li Z, et al. Liposomal UHRF1 siRNA shows lung fibrosis treatment potential through regulation of fibroblast activation[J]. JCI insight, 2022, 7(22): e162831.
[7]. Li X, Fan D, Li Y, et al. NKX2‐5/LHX1 and UHRF1 Establishing a Positive Feedback Regulatory Circuitry Drives Esophageal Squamous Cell Carcinoma through Epigenetic Dysregulation[J]. Advanced Science, 2025, 12(20): 2413508.